인체에 침입한 세균의 감염을 치료하는 중요한 약물 ‘항생제’.
하지만 기존 항생제는 세균이 가진 단백질을 표적하기 때문에 표적 단백질에 돌연변이를 갖는 세균이 적응과정에서 살아남아 필연적으로 내성균이 발생한다.
이처럼 항생제가 무력화되는 현상, ‘항생제 내성’은 인류의 생존을 위협하는 심각한 위험요소다.
영국 의회 보고서에 따르면 2050년 기존 항생제로 치료할 수 없는 박테리아 때문에 전 세계에서 1년 기준 1,000만 명이 사망할 것으로 내다보고 있는데, 이를 바탕으로 계산해보면 무려 3초에 한 명씩 사망하는 것과 같고, 암 보다 항생제 내성으로 죽는 사람의 수가 더 많아질 수 있음을 의미한다.
이에 기존 항생제와는 다른 새로운 제균 방식이 요구되는 가운데 병원성 세균만 골라 없애는 ‘항생나노로봇’이 개발돼 주목받고 있다. 성균관대학교 의학과 김경규 교수 연구팀이 개발한 이 ‘항생나노로봇’은 내성균에 붙어 활성산소를 발생, 세포막을 파괴하는 방식이기 때문에 내성으로부터 자유로운 감염치료제 개발의 실마리가 될 것으로 기대된다.
내성 문제 해결 가능한 치료법 개발 시급
항생제는 미생물이 생성한 물질로, 다른 미생물의 성장을 저해해 항균작용을 나타내며 인체에 침입한 세균의 감염을 치료하는 약물이다.
14세기 유럽 인구의 3분의 1이 사망했던 페스트를 비롯해 19세기 유럽의 사망원인 1위였던 결핵, 1817년 이후 200년간 1,000만 명 이상 사망했던 콜레라 등 대유행을 일으켰던 세균성 질환 치료에 항생제가 사용돼 왔다.
하지만 전 세계가 광범위하게 항생제를 사용하면서 세균은 빠르게 내성을 얻고 있고, 새로운 항생제 개발은 이 속도를 따라가고 있지 못하는 상황이다. 항생제 내성이 나타나면 여러 균에 의한 질병뿐 아니라 감염을 동반하는 단순 찰과상까지 생명을 위협하는 질병으로 발전한다.
스웨덴의 비영리 단체인 ‘글로벌 챌린지스 파운데이션(GCF)’은 2018년 발표한 보고서에서 인류의 생존을 위협하는 10가지 위험 중 하나로 항생제 내성을 선정했고, 영국 의회 보고서(O'Neill Report)에서는 2050년 내성균에 의한 사망자 수를 연간 1,000만 명으로 예측했다.
특히 코로나19 감염 치료과정에서 항생제 내성이 급격히 증가할 수 있다는 보고(WHO, 2020)로 코로나 팬데믹에 의해 항생제 내성균의 심각성이 더욱 커질 가능성이 시사됐다. 치료과정에서 폐 감염 치료를 위한 항생제 치료가 병행될 경우 새로운 내성 박테리아 발생이 용이한 환경이 만들어지기 때문에 내성균이 급속히 증가할 수 있다는 것이다.
항생제 내성은 균이 항생 물질에 의해 압박을 받을 때 돌연변이나 기타 유전자 차원에서 내성을 지닌 극소수의 개체가 살아남고, 세대를 거치면서 개체 수가 증폭, 결국 항생제 내성균으로 발전하는 자연적인 현상이다. 이에 항생제 내성을 극복할 수 있는 새로운 치료법이 다양하게 연구되고 있지만, 아직 실용화에는 이르지 못하고 있는 실정이다.
“내성균 문제는 점차 커져가고 있고 곧 암에 의한 영향을 추월할 것으로 예상되지만 이를 막기 위한 연구는 지지부진한 상태입니다.
감염질환 치료를 항생제 개발 이전의 상태로 되돌릴 수도 있는 매우 심각한 문제이죠.
내성균 발생은 항생물질에 대한 균의 진화 과정의 산물로 자연적 과정이기 때문에 균을 직접 죽이는 어떠한 효과적인 항생물질도 내성 발생은 피할 수 없습니다. 따라서 이를 해결하기 위해서는 새로운 기전의 항생제를 개발해야 합니다.”
그동안 김경규 교수 연구팀은 항생제 내성의 심각성을 오래전부터 인식하고, 이를 극복하기 위한 기전 연구, 새로운 치료제 개발 연구를 지속적으로 수행해 왔다.
2018년에는 미국 인디애나대학교 연구팀, 영국 사우스햄턴 연구팀과의 공동연구를 통해 대표적인 내성균 중의 하나인 황색포도상구균을 직접 죽이지 않고 독성만을 저해하는 물질을 신선초에서 발굴, 이 물질이 내성을 유발하지 않는 신개념의 항생제로 개발할 수 있다는 결과를 발표한 바 있다.(Scientific Reports 2018, Journal of Medicinal Chemistry 2018)
이러한 연구를 기반으로 또 다른 작용기전의 박테리아 감염 치료법을 제시했는데, 그것이 바로 최근 개발에 성공한 ‘항생나노로봇’이다.
“현재 사용 중인 항생제는 세균의 생장에 관여하는 주요 단백질의 활성을 저해해 세균을 죽이기 때문에 단백질의 돌연변이에 의해 내성균이 발생하는 것으로 알려져 있습니다. 이 점에 착안해 물리적인 힘으로 세균막을 파괴하는 방식이 내성균 발생 가능성이 적을 것이라 가정하고, 이를 확인하기 위해 내성균에 선택적으로 결합해 외부 전기신호를 받아 균을 사멸시키는 항생나노로봇을 개발하게 됐습니다.”
내성균에만 결합해 활성산소 발생하는 ‘항생나노로봇’
연구팀은 항생나노로봇을 만들기 위해 산화철 나노입자를 합성하고, 이 나노입자가 황색포도상구균에 선택적으로 결합할 수 있도록 엔도라이신 단백질을 코팅했다. 제작된 나노로봇에 형광물질을 결합해 현미경으로 관찰한 결과 나노로봇이 사람 세포나 다른 박테리아에는 결합하지 않고 오직 황색포도상구균에만 결합한다는 사실을 확인할 수 있었다.
또한 항생나노로봇의 활성을 확인하기 위해 황색포도상구균을 동물의 대식세포에 감염시킨 후, 나노로봇을 처리하고 라디오 파장(Radio Frequency)을 갖는 교류전류를 가했다. 박테리아 표면에 붙은 나노로봇은 전기자극에 반응해 활성산소를 만들어 박테리아 세포막을 파괴시킴으로써 박테리아를 사멸시켰다.
이러한 결과를 바탕으로 연구팀은 황색포도상구균을 쥐의 피하조직에 감염시켜 봉와직염 동물 모델을 만들고, 여기에 항생나노로봇을 주입한 후 라디오파 전류를 가했다. 그러자 세균의 세포벽에 결합한 나노로봇이 전기자극에 반응해 활성산소를 발생, 세포막을 파괴함으로써 감염균이 빠르게 사멸되고 염증이 사라지는 것을 확인할 수 있었다.
즉, 항생나노로봇을 이용한 박테리아 감염 치료 가능성을 검증한 것으로, 핵심은 동물 세포에 붙지 않고 세균에만 달라붙으며, 원하는 때에 활성산소를 발생시켜 제균할 수 있다는 것이다.
“박테리아의 특정 단백질에 결합해 이들의 활성을 생화학적으로 저해해 균을 죽이는 기존 항생제와는 달리, 항생나노로봇은 박테리아에 결합해 외부 전기신호에 반응, 세포를 사멸시키는 새로운 작용원리로 박테리아 감염을 치료하는 전략이라는 점에서 가장 큰 차이가 있습니다.
따라서 이러한 치료법은 내성의 원인과 무관하게 박테리아를 사멸시킬 수 있으므로 다양한 내성균에 의한 감염을 효과적으로 치료할 수 있을 것이라 생각하고, 기존의 항생제로는 치료가 불가능한 내성균에 의한 감염을 치료할 수 있는 대안이 될 수 있을 것으로 기대합니다.”
기존 항생제는 세균이 가진 단백질을 표적하기 때문에 표적 단백질에 돌연변이를 갖는 세균이 적응과정에서 살아남아 필연적으로 내성균이 발생한다. 세균의 세포막에 결합해 세포막을 손상시키는 기전의 항생제가 있었지만, 세포막이 변형된 내성균 발생을 피할 수 없었다.
반면 활성산소에 의한 세포막 손상은 단순한 유전자 돌연변이에 의해 극복할 수 없어 내성균이 발생할 가능성이 매우 낮다. 따라서 이번 연구는 내성 세균을 제거할 수 있는 새로운 전략을 제안한 것으로, 항생제 내성 극복을 위한 중요한 전환점을 마련했다는 평가를 받고 있다.
항생나노로봇은 철나노입자를 실리콘 및 단백질로 코팅하는 한편, 피부미용에 사용되는 낮은 에너지의 전기자극으로 나노로봇을 구동할 수 있도록 해 임상 적용 가능성이 높다는 설명이다. 연구에서 증명한 원리를 실제 임상에서 적용하게 된다면 내성균 감염 치료뿐 아니라, 내성이 발생하지 않게 박테리아 감염을 치료할 수 있을 것으로 기대된다.
“이번 연구는 항생나노로봇을 통해 내성균을 치료할 수 있다는 가능성을 제시한 논문입니다. 이러한 가능성을 임상적으로 이용이 가능한 치료제로 개발하기 위해서는 연구소재 및 치료환경을 최적화하고 독성을 확인하는 등 임상응용에 필요한 추가 연구가 수행돼야 합니다. 항생제 개발이 난관에 봉착하고 임상에서 사용할 항생제가 더 이상 없는 상황에 대비해 본 연구와 같이 전혀 새로운 감염치료법의 상용화 연구도 진행돼야 한다고 생각합니다.”
이번 연구성과는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 바이오·의료기술개발사업의 지원으로 수행됐으며, 나노의학 분야 국제학술지 ‘스몰(Small)’에 2021년 4월 10일(온라인) 게재됐다.
특히 김 교수 연구팀(Chaurasia 박사, Batool 박사)과 함께 성균관대학교 신소재공학부 이정헌 교수 연구팀, 서울대학교 식품공학과 유상렬 교수 연구팀이 함께 연구에 참여해 융합 연구의 성공적인 결과를 보여줬다는 점에서도 주목받았다.
“이번 연구는 나노과학, 의학, 미생물학 등 다학제적인 연구가 유기적으로 결합된 융합 연구의 성과입니다. 배경이 다른 연구분야를 융합해 연구를 진행해야 했기 때문에 연구 초기 과정에서는 다소 어려움이 있었지만, 각각의 전문성을 존중하면서 신뢰를 갖고 연구를 수행함으로써 의미 있는 결과를 얻을 수 있었습니다.”
세계 과학계에 ‘김경규’ 이름을 알리다
김 교수는 병원성 세균에 대한 항생제 연구뿐 아니라 생체 고분자의 삼차원 구조와 기능 연구를 주축으로 다양한 분야의 연구를 수행하고 있다. 특히 그는 구조생물학 분야에서 기념비적인 인물로 알려져 있다.
앞서 2005년, 유전정보를 담고 있는 핵산이 가지는 새로운 형태의 구조를 원자 수준에서 세계 최초로 규명해 세계 최고의 과학지인 ‘네이처(Nature)’에 표지논문으로 실린 것. 당시 김 교수는 중앙의대 김양균 교수 연구팀과 공동으로 오른쪽 나선의 핵산(B-DNA)과 왼쪽 나선의 핵산(Z-DNA)이 이웃하는 접합부위(BZ junction)의 삼차원 입체구조를 밝혀냄으로써 핵산의 나선 방향이 오른쪽에서 왼쪽으로 전환하는 방법을 원자 수준에서 규명하는 성과를 거둔 바 있다.
이는 핵산 연구 분야에서 오랫동안 풀리지 않고 있던 Z형 핵산의 존재와 그 기능의 확인에 필요한 결정적인 증거를 제시한 것으로, 생체 내에서 일반적인 형태인 B형과는 다른 새로운 이형핵산 구조를 규명했다는 점에서 큰 주목을 받았다.
당시 ‘네이처’지 표지논문(2005년 10월 20일 자)으로 게재됐을 뿐 아니라 같은 호 네이처지의 ‘News and Views’ 해설란에서 그 의미가 논평 되는 등 매우 비중 있게 다뤄졌다. 또한, 미국 화학회의 뉴스지인 ‘Chemical & Engineering News’지에도 소개되며 세계적으로 그 연구 가치를 인정받았다.
이후에도 김 교수는 B형 핵산이 Z형 핵산으로 변형되는 기전을 규명하고, 바이러스 유전체 내에서 이형핵산의 일종인 4중 나선핵산이 만들어지면 이런 구조가 바이러스의 전사과정을 억제한다는 사실을 규명하는 등 이형핵산 연구 분야에서 오랜 시간 의미 있는 족적을 남겨 왔다.
이러한 업적을 통해 지난해에는 대한화학회 박인원 학술상을 수상하기도 했으며, 화학, 생물학, 의과학을 아우르는 탁월한 연구 역량을 인정받고 있다.
현재 ‘Structural Biology(구조생물학) 연구실’을 이끌고 있으며, 생체 고분자의 삼차원 구조와 기능 연구, 치료제 개발 연구에 더욱 박차를 가하고 있다.
“생체 고분자들의 삼차원 구조를 연구함으로써 이 생체 고분자들의 구조와 기능 간의 관계, 상호작용을 이해하고 이를 통해 이들의 세포 내 기능을 검증, 질병과의 연관성을 규명하는 데 중점을 두고 있습니다. 궁극적으로 이러한 연구를 통해 세포 기능 조절 및 질병의 원인을 이해하고, 나아가 이를 바탕으로 치료제를 개발하는 것이 목표입니다.”
연구실의 주요 연구 분야는 ▲유전체 내에서 핵산이 만드는 다양한 구조와 이의 기능 및 이들에 의한 유전 신호 조절 작용 ▲Deubiquitination에 의한 단백질들의 Stability control 및 질병과의 연관에 대한 연구 ▲저분자 화합물을 이용한 세포 전환 및 이를 이용한 세포치료제 개발 ▲다제내성균의 독성인자 발현 조절 및 항독성제를 이용한 내성균 치료법 개발 등이다.
‘셀라퓨틱스바이오’ 설립, 새로운 도전의 길 위에 서다
20여 년간 연구자로서의 길을 쉴 새 없이 걸어 온 김 교수는 그의 연구들이 하나씩 성과를 거두고 깊이를 더해갈수록 ‘연구자의 의무’에 대한 고민을 거듭해 왔다.
고민이 깊어질수록, 연구자로서의 무게감이 커질수록 뚜렷해지는 생각은 ‘연구성과를 사회에 도움이 되는 기술로 발전시키는 것이 진정한 연구자의 의무’라는 것이었다.
이러한 생각을 이어오던 그는 지난해 3월 교원창업을 통해 체세포 리프로그래밍(Reprogramming) 플랫폼 기술을 활용한 난치성 질환 치료제 개발 기업 ‘셀라퓨틱스바이오’를 설립하며 새로운 도전에 나섰다. 성균관대 창업 프로그램, 신약 개발 및 다양한 바이오벤처에서 다양한 경험을 쌓고 있는 제자들이 설립에 힘을 보탰고, 성균관대 창업지원단의 지원도 이어졌다.
“셀라퓨틱스바이오는 바이오벤처 기업으로 체세포 리프로그래밍 플랫폼 기술을 활용한 난치성 질환 치료제를 개발하고 있습니다. 체세포 리프로그래밍 기술은 기존의 줄기세포 치료제의 한계를 극복하는 기술입니다.
이를 바탕으로 세포 치료제, 생체 내 세포 전환 유도 치료제, 재생기능 강화 엑소좀 치료제 등을 비롯한 자체 치료제 개발뿐 아니라, 비임상 및 임상 단계에서 국내외 제약사에 기술을 이전하는 사업 모델을 가지고 있습니다.”
안정성을 갖춘 치료제 개발에 나선 ‘셀라퓨틱스바이오’는 설립 1년이 되기도 전에 투자 유치, 정부 과제 수주, 공동 연구 등 다양한 성과를 기록했다. 올해 1월 판교 파스퇴르연구소로 이전해 본격적인 비임상·임상 준비에 들어갔으며, 현재 척수 손상, 말초신경 손상, 파킨슨병 관련 세포 치료제의 동물 효력이 성공적으로 진행 중이다.
세포 치료제를 포함한 신약은 치료 효율이 높은 세포 및 치료제를 개발하는 것도 중요하지만, GMP 생산과 품질을 관리하는 CMC 과정이 중요한 만큼 고려대학교 의대 재생의학연구소와의 협업을 통해 치료제 생산 과정의 CMC 기술을 확립하고, 임상을 진행할 2022~2023년을 위한 GMP 생산 기술을 확보할 계획이다.
“셀라퓨틱스바이오는 2023년 임상 1/2a 상을 시작해 2025년 완료하고 기술특례 상장을 진행하려 합니다. 척수 손상의 경우 희귀질환 치료제로 지정돼 임상 3상을 개시하는 2025년부터 조건부 판매를 통한 매출 발생을 예상하고 있죠. 이와 동시에 비임상 완료 시점부터 국내 및 해외 기술 이전을 진행해 2024년부터 수익화를 계획 중입니다.”
이처럼 김 교수는 뛰어난 연구업적뿐 아니라 성균관대학교 일반대학원 의학과 학과장과 항균내성치료제 연구소장을 맡고 있으며, 교원 창업기업인 셀라퓨틱스바이오를 설립해 퇴행성, 난치성 질환 환자의 삶의 질 개선에 나서는 등 끊임없이 잰 걸음을 내디디고 있다.
그의 하루하루는 언제나 도전의 연속이었다고 할 수 있다. 새로운 사실을 발견하기 위해 가설을 세우고, 문제를 해결하며, 환자들의 치료와 인류에게 실질적으로 도움이 될 수 있도록 최선의 노력을 거듭해 왔다.
그리고 이러한 도전의 걸음걸음에는 사람에 대한 짙은 애정과 연구에 대한 진심, 도전을 두려워하지 않는 열정이 짙게 깔려 있다. 과학에 인간의 마음을 녹여내고 있는 ‘연구자 김경규’의 다음 걸음이 기대되는 이유다.
취재기자 / 안유정(reporter1@s21.co.kr)
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