파킨슨병의 근원적 치료 가능성을 열다
구리에 의한 신경독성 물질 형성과정 규명
고려대학교 화학과 김준곤 교수
파킨슨병은 대표적인 퇴행성 뇌질환의 일종으로 신경세포가 서서히 죽어가면서 몸의 움직임이 제한되는 운동장애가 발생한다. 현재까지 밝혀진 파킨슨병의 원인은 뇌에 풍부하게 존재하는 알파-시누클린 단백질이 응집된 뒤 신경세포에 유입되어 독성을 일으키는 것으로 알려져 있다. 그러나 알파-시누클린 응집이 왜 발생하며, 다양한 섬유화 형태 중 무엇이 파킨슨병의 병인인 것인지 알려져 있지 않아 근원적 치료법 개발에는 한계가 존재하는 상황이다. 이러한 가운데 고려대 화학과 김준곤 연구팀이 알파-시누클린 단백질의 다양한 응집체 중에서 구리 이온과 함께 결합된 응집체가 강한 신경독성을 일으키는 과정을 최초로 규명, 파킨슨병 치료법 개발에 새로운 전기를 마련했다. 기존 한계를 뛰어넘는 연구를 통해 질병으로 고통 받는 환자들에게 희망의 바람을 불어넣고 있는 김준곤 교수를 만났다.
구리 이온과 파킨슨병의 연결고리 규명에 초점
전 세계적인 고령화 인구의 증가는 알츠하이머병, 파킨슨병과 같은 퇴행성 뇌질환 환자의 급증과 이와 관련된 사회경제적 비용의 천문학적 증가로 이어지고 있다. 고령화사회로 진입하고 있는 우리나라 또한 마찬가지로, 그 심각성이 더해지고 있는 상황이다. 따라서 퇴행성 뇌질환에 대한 연구기술 개발의 부재는 결국 진단과 치료의 부재, 나아가 의료·복지 부담의 결과로 나타나게 되는 만큼 퇴행성 뇌질환 연구는 국가적 차원에서도 반드시 필요한 부분이라고 할 수 있다.
대표적인 퇴행성 뇌질환인 파킨슨병의 경우 발병 기전이 알파-시누클린(alpha-synuclein)이라는 단백질이 뇌 안에서 비정상적으로 응집·섬유화 되면서 이로 인해 신경세포의 사멸이 유도되는 것으로 알려져 있다. 그러나 현재까지 알파-시누클린의 응집 원인과 파킨슨병의 진행에 중요하게 작용하는 섬유화 형태가 무엇인지는 정확이 밝혀진 바가 없다. 결론적으로 알파-시누클린의 응집이 일어나기 전까지 과정에서의 발병기전이 복잡하고, 치료 타겟이 명확히 규명되지 않아 근원적 치료법 개발에 한계가 존재하는 상황이다.
이러한 상황 속에 김준곤 교수 연구팀은 알파-시누클린의 응집이 잘 발생하는 영역으로 알려진 뇌의 흑질(substantia nigra)에서 구리 이온이 뇌의 다른 영역에 비해 더 많이 존재한다는 사실에 주목했다. 구리 이온에 의해 유도되는 알파-시누클린의 자가조립 기작을 이해하고, 새로운 형태의 섬유화 구조가 신경세포에 미치는 영향을 이해함으로써 파킨슨병의 발병 원인에 보다 더 다가가고자 했다.
“연구팀의 주요 연구 주제 중 하나였던 아밀로이드성 단백질의 구조역학과 섬유화 기작에 대한 연구를 진행하면서, 구리 이온이 아밀로이드성 단백질의 섬유화와 세포 독성에 연관이 있다는 기존 연구들을 접하게 되었습니다. 이를 바탕으로 연구실에서 집중적으로 연구하던 알파-시누클린 단백질이 구리 이온과 특이한 결합을 하고 이러한 작용이 파킨슨병과 연관성이 있다는 가설까지 접할 수 있었죠. 마침 아밀로이드성 단백질의 생리학적 분자와의 작용에 의한 섬유화 속도론과 형태학에 대한 연구를 진행하고 있었기 때문에 이를 기반으로 구리 이온에 의해 발생한 알파-시누클린 응집체 영향 연구를 진행하게 되었습니다. 무엇보다 이번 연구는 생물리화학에서 세포생물학까지 아우르는 다학제적 연구로 진행해 새로운 방향을 제시하고자 했습니다.”
생물리화학-생화학의 다학제적 연구 수행
먼저 연구팀은 알파-시누클린과 구리 이온이 어떻게 상호작용 할 수 있는지를 이해하고, 단백질의 분자 구조에 어떠한 영향을 미치는지 확인하는 데 초점을 맞췄다.
일반적으로는 알파-시누클린 단량체들이 서로 결합해 섬유핵을 형성하고, 여기에 다른 단량체들이 이어져서 긴 섬유형태를 이룬다. 반면, 연구팀 연구 결과 구리 이온이 알파-시누클린 단량체와 결합될 경우 알파-시누클린 단백질이 거대고리구조 형태를 취하게 되면서 섬유핵 형성이 촉진되지만, 구조적인 뒤틀림 때문에 길게 신장되지 못하고 짧은 섬유가 형성된다는 사실을 확인할 수 있었다. 구조를 특이적으로 바꾸는 동시에 섬유의 구조를 짧게 만든다는 두 가지 사실에 연관성이 있을 것으로 보고 다양한 추가실험을 거친 결과 구리 이온이 알파-시누클린의 섬유화 기작을 다르게 바꾼다는 사실을 규명했다.
또한 이러한 변화가 가져올 섬유의 신경독성 변화를 관찰하기 위해 세포 실험을 진행해 짧은 알파-시누클린/구리 응집체는 신경세포 안으로 쉽게 유입되고, 정상적인 세포 기능들을 방해함으로써 신경독성을 유발한다는 사실을 밝혀냈다. 즉, 구리 이온이 파킨슨병의 원인 물질을 발생시키는 데 어떠한 역할을 하는지 분자와 세포 수준으로 밝혀냄으로써 구리 이온이과 파킨슨병 사이의 연결고리를 규명한 것이다.
이러한 성과를 거두기 위해 연구팀은 2년여의 시간과 노력을 연구에 쏟아 부었다. 1년 동안은 단백질과 구리의 작용, 이에 따른 구조동역학과 섬유화 속도론, 형태학에 대한 생물리화학적 연구를 진행했고, 이후 1년 동안은 이러한 섬유의 형태학이 신경세포에 미치는 영향과 기작을 연구했다.
특히 이번 연구는 생물리화학과 생화학적 접근 방식을 동시에 사용해 하나의 현상을 다각도로 관찰했다는 점에서 더욱 큰 의미를 갖는다. 우리가 어떠한 생명현상을 완벽히 이해하기 위해서는 생물리화학적 접근을 통해 분자 수준에서의 현상을 이해하고, 생화학적으로 통제된 조건에서 관찰한 분자가 중요한 역할을 한다는 사실을 검증해야 한다. 하지만 두 접근이 너무 상이한 방식이기 때문에 전 세계적으로 생물리화학적 현상과 생화학적 현상을 직접적으로 연결하는 연구가 많지 않다. 그러나 김준곤 교수 연구팀은 생화학 전문가인 서울대학교 이민재 교수 연구팀과 지속적으로 공동연구를 진행하며 각자의 전문성을 바탕으로 유기적인 연구를 펼쳤고, 그 결과 다학제적 연구를 완성하며 공동연구의 성공적 모델로 깊은 인상을 남겼다.
하지만 공동연구가 서로 다른 길을 걸어온 연구자들이 공동의 목표를 향해 하나의 길을 걷는 일인 만큼 동행하는 과정이 결코 쉽지만은 않은 것이 사실이다. 이번 김준곤 교수와 이민재 교수 연구팀의 경우도 마찬가지다. 처음에는 각 팀마다 연구 진행과 결과 해석에 관한 시각차가 존재하고, 배경지식이 달라 의견 합의에 어려움을 겪을 수밖에 없었다. 이를 극복하기 위해 두 연구팀은 주기적으로 회의를 진행하면서 팀 전체가 모여 식사를 하거나 팀원들끼리 커피를 마시는 등 최대한 자주 의견을 교환하며 연구를 의미 있는 방향으로 이끌어 나가기 위해 노력을 기울였다. 이러한 지속적인 노력은 끈끈한 유대감과 신뢰 형성으로 이어졌고, 그 결과 연구를 성공적으로 마무리 지으며 저명한 저널의 논문 발표로까지 이어질 수 있었다.
“이번 연구를 통해 두 연구팀은 중요한 연구결과를 습득했을 뿐 아니라 서로 다른 연구접근법에 대한 중요성과 상보성을 이해했고, 실질적인 공동연구를 수행하는 데 필요한 경험과 노하우를 축적할 수 있었습니다. 이번을 계기로 이민재 교수님 연구팀과 함께 서로의 의견을 주기적으로 교환하는 시간을 가지고, 공통된 주제의 협업을 통해 퇴행성 뇌질환의 원리를 완전히 파악하는 데 주력할 예정입니다. 앞으로의 추가 공동연구를 통해 생리적·병리적 과정에서의 화학적 원리를 깊이 있게 이해해 인간 질병을 통찰력 있게 이해하고, 질병의 치료법에 대한 새로운 방법론을 계속 제시해 나가고자 합니다.”
이번 연구결과는 신경세포에 독성을 보이는 알파-시누클린 섬유가 어떠한 분자적 기작을 통해 발생할 수 있을지를 제시하고, 이 과정 중에 구리 이온이 어떠한 영향을 미치는지에 관해 세계 최초로 증명했다는 점에서 의미가 컸다. 무엇보다 이러한 결과들은 파킨슨병의 새로운 발병 모델을 제시한 것으로, 병인성 단백질의 섬유화를 제어하기 위한 후속 연구에 중요한 교두보가 될 것으로 전망된다. 장기적으로는 파킨슨병, 나아가 알츠하이머병 등 다른 퇴행성 뇌질환을 예방하거나 저해하는 새로운 방법론을 제시할 것으로 기대를 모은다.
“어떠한 기작이 실제로 세포 독성과 세포 내 전달이 잘 이루어지는 섬유를 형성하는 과정인지 분자 수준에서부터 이해할 수 있었습니다. 이러한 분자 수준에서의 독성기작의 이해는 분자 수준에서 진행되어야 하는 치료법 개발에 직접적으로 영향을 줄 수 있죠. 당장 이번 연구를 바탕으로 치료법을 개발할 수는 없어도 이러한 연구가 축적되면 우연이 아닌 이성적 디자인을 기반으로 한 치료제 개발이 가능할 것입니다. 후속 연구로 시누클린 응집체가 구리 이온의 항상성에 미치는 영향과 그에 따른 세포 내 독성 기작의 이해, 속도론적 방법을 이용한 섬유화 제어 연구를 진행해 새로운 퇴행성 뇌질환 치료방법을 제시하는 데 기여할 계획입니다.”
김준곤 교수 연구팀의 이번 연구결과는 한국연구재단 기초연구사업(중견연구), 대학중점연구소지원사업, 고려대학교 미래창의연구사업(KU-FRG)의 지원으로 수행되었으며, 화학분야 국제학술지 ‘앙게반테 케미(Angewante Chemie; 응용화학)’ 2017년 2월 16일자에 게재되었다.
과학계의 신성(新星), 저력을 발산하다
언제나 새로운 관점에서 다양한 연구를 수행하며 꾸준히 연구라는 외길을 걸어온 김준곤 교수는 그동안 쌓아온 노하우와 연구력을 기반으로 서서히 그 저력을 발산하고 있다.
앞서 2014년에는 POSTECH의 복잡계자기조립연구단과의 공동연구를 통해 노인성 질환을 일으키는 원인 중 하나로 알려진 아밀로이드 섬유화의 억제방법을 찾는 데 성공하며 주목을 받았다. 아밀로이드 섬유화는 몸속에서 다양한 기능을 수행하는 단백질이 특정한 생리적 작용을 통해 커다란 덩어리(응집체)를 형성하는 현상이다. 덩어리는 체내의 정상 세포들을 망가뜨려서 비정상적인 상태로 만든다. 알츠하이머병, 파킨슨병, 이형당뇨병, 해면양뇌증(광우병) 등이 아밀로이드 섬유화와 관련된 대표적인 질병으로 알려져 있다.
연구팀은 아미로이드성 단백질에 있는 페닐알라닌 잔기와 쿠커비투릴 동족체 중의 하나인 쿠커비투릴[7]이 서로 결합해 안정한 복합체를 형성한다는 사실을 확인했다. 또한 단백질끼리 상호작용하며 뭉쳐지는 것보다 더 빠른 속도로 단백질과 억제물의 상호작용을 유도해 아밀로이드 섬유화를 지연시킬 수 있음을 밝혀냈다.
“당시 연구를 계기로 단백질 섬유화의 속도론에 주목했습니다. 이후 다양한 조건에서 아밀로이드성 단백질의 섬유화 기작을 분자수준에서 규명했고, 속도론적으로 제어하는 연구를 시작하게 되었죠. 최근에는 쿠커비투릴[6]이라는 합성주인분자를 사용해 섬유화 속도를 ‘주인-손님화학적’으로 제어해 수십 나노미터에서 10마이크로미터에 이르기까지, 아밀로이드 섬유의 길이를 원하는 만큼 매우 균일하게 정밀제어할 수 있는 기술을 확보했습니다.”
이밖에도 김준곤 교수는 그동안 기기분석/물리화학 전문가로서 이온이동질량분석법의 기기개발부터 작동이론 규명 및 응용까지 다양한 연구를 저널에 발표해 왔다. 이처럼 과학계에 선명한 발자국을 남길 수 있었던 것은 대학원 시절부터 꾸준히 연구해 온 분자동역학과 이온이동질량분석학의 내공이 쌓인 결과라고 볼 수 있다. 무엇보다 국내에서 거의 유일한 이온이동질량분석법 전문가로서 기초와 응용을 아우르며 성실하게 연구해 왔기에 지금의 성과를 이룰 수 있었다.
그 결과 김준곤 교수는 국내외 학회로부터 뛰어난 연구력을 인정받으며 과학계에 새로운 바람을 불러일으키고 있다. 2016년 일본화학회가 만40세 이하 화학자 중 국제적 연구성과를 거둔 물리화학자에게 수여하는 The Distinguished Lectureship Award를 수상한 데 이어 POSTECH과 동아일보가 선정한 ‘한국을 빛낼 젊은 과학자 30인’에 선정되는 등 국내외적으로 활발한 연구활동과 국제적 수준의 연구성과를 인정받았다. 이 뿐 아니라 2017년에는 미국질량분석학회가 전세계적으로 질량분석 분야에서 높은 연구성과를 내고 있는 젊은 석학을 선정하는 Emerging Investigators에 아시아에서 유일하게 김준곤 교수가 이름을 올렸다.
‘연구를 통한 교육’을 실천하다
연구를 수행하는 과학자인 동시에 일선에서 직접 학생들을 지도하고 있는 교육자인 만큼 김준곤 교수는 ‘연구를 통한 교육’이라는 기치 아래 학생들이 독립적이고 전문성을 가진 과학자로 성장할 수 있도록 ‘생물리화학 및 기기분석 연구실’을 이끌고 있다.
연구실은 분자 내 상호작용부터 세포 수준의 영향까지 화학자로서 밝힐 수 있는 과학적 사실의 범위를 폭넓게 유지하는 연구를 추구하며, 난치성 질환의 극복에 기여하고, 훌륭한 화학자를 꾸준히 배출함으로써 한국 과학계에 기여하는 것을 목표로 한다.
이를 위해 연구원들 모두 물리분석화학 분야의 탄탄한 기본기를 토대로 연구를 통해 해결할 수 있는 중요한 문제를 발굴하고, 완성도와 대중성을 모두 갖출 수 있는 능력을 쌓아가고자 노력하고 있다. 그 결과 연구실에서는 7명의 박사급 인력과 1명의 석사가 배출되었고, 전원 화학 분야의 과학자로서 국내 유수기업 연구소와 정부출연연구소 책임연구원급 이상으로 근무 중이다.
이처럼 연구원들이 자신들의 역량을 끌어올릴 수 있었던 데는 자유로움을 중시하는 김준곤 교수 특유의 리더십이 보이지 않는 손으로 작용했다. 연구라는 것이 연구원 자신의 의지와 인내 없이는 수행하기 어려운 일인 만큼 김준곤 교수는 각자의 장점을 발휘해 합리적으로 최선의 선택을 도출할 수 있도록 함께 고민하고 뒤에서 지원하는 방식의 지도를 실천하고 있다. 이에 따라 연구원들은 모두 독립적인 연구 주제를 하나 이상씩 가지고 김준곤 교수와 1:1로 논의하며 연구를 진행하고 있는데, 이러한 ‘자기주도형 연구’는 ‘생물리화학 및 기기분석 연구실’을 대변하는 하나의 중요한 코드라고 할 수 있다.
“높은 자율성을 기반으로 한 자기주도형 연구가 우리 연구실의 특징이라고 할 수 있습니다. 그리고 화학과, 생명과학과, 의과학과 등 다양한 연구실과의 공동연구를 통해 화학 분야의 깊이 있는 연구와 다학제적 연구를 동시에 추구한다는 점도 특징입니다. 화학을 기반으로 하되 다른 기반을 가진 연구원들과 소통하며 연구를 수행함으로써 시각을 점차 넓혀 나갈 수 있는 것이죠. 아울러 과학자라는 커리어가 한 편의 논문에 의해 갑자기 생기는 것이 아니라 꾸준한 연구를 통해 차곡차곡 쌓여가는 것인 만큼 성실함과 정직성이 연구의 기본이라는 점을 강조하고 있습니다.”
이러한 김준곤 교수의 ‘연구를 통한 교육’은 연구원들이 앞으로 나아가고, 더욱 진화할 수 있는 원동력으로 작용했다. 실제 연구실에서 배출한 학생들 모두 국제적으로 인정받는 신인과학자로서 커리어를 쌓아가고 있다.
사실 화학 분야의 촉망받는 과학자로서 지금의 김준곤 교수가 있기까지 그가 지나온 길이 녹록했던 것만은 아니었다. 길을 걷는 과정에서 눈에 보이지 않는 장벽에 수없이 부딪혀야 했지만 그는 이 고비를 ‘그냥’ 지나가지 않았다. 서로 다른 학문을 다각도로 접목하면서 자신만의 강점을 키워 나갔고, 언제나 변화를 모색함으로써 새로운 미래를 스스로 개척했다. 스스로가 과학자인 것이 자랑스럽다는 김준곤 교수는 앞으로 세포 내에서의 질병원인 분자의 거동과 작용에 대한 분자 수준에서의 이해를 바탕으로 실질적인 질병극복 기술을 개발하고, 소아암과 노인성 질환에 대한 연구에 도전할 계획이라고 밝혔다. 높은 파고를 긍정의 힘으로 넘으며, 새로운 연구성과를 창출해 온 만큼 김준곤 교수의 과감한 도전이 환자들의 절망을 희망으로 바꾸는 열쇠가 되기를 기대해본다.
<이 기사는 사이언스21 매거진 2018년 8월호에 게재 되었습니다.>
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