인간 생명의 질적·양적 향상에 도전하다
혈관 석회화 원인과 치료 가능성 세계 최초 규명
서울대학교병원 순환기내과 김효수 교수
혈관에 칼슘이 쌓여 혈관이 딱딱하게 굳어지는 혈관 석회화는 동맥경화, 당뇨, 만성신부전 환자에게서 흔히 발견되는 질환이다. 특히 이 혈관 석회화는 심장으로 혈류를 공급하는 관상동맥이 좁아지거나 막힌 협심증 환자들의 경우 심장 스텐트 시술이나 관상동맥우회수술을 받는 데 가장 큰 난관으로 작용해 왔다. 그동안은 이러한 증상이 왜 생기는지에 대해 정확히 밝혀지지 않아 근본적인 치료가 불가능했지만 최근 서울대학교병원 김효수 교수 연구팀이 혈관 석회화의 원인과 치료 가능성을 세계 최초로 증명하면서 치료법 개발에 새로운 전기가 마련되었다. 기초연구는 물론 다양한 임상연구를 통해 생명연장의 꿈을 실현하고 있는 김효수 교수를 만났다.
혈관 석회화의 새로운 치료법 개발 단초 제공
혈액 중의 칼슘이 세포 사이에 들러붙어 조직이 단단하게 굳어지는 증상인 혈관 석회화는 동맥경화, 당뇨, 만성신부전 등의 환자들에게 흔히 동반되는 질환이다. 혈관 석회화는 혈관 내 칼슘이 쌓이는 것을 촉진하는 조골세포와 억제하는 파골세포의 균형으로 조절된다. 따라서 이를 조절하고자 하는 여러 가지 시도가 진행되어 왔지만 혈관 석회화를 유발하는 세포의 기원이나 특징 또는 탈석회화를 유도하는 기전 연구는 미비했던 것이 사실이다.
“환자들을 진료하다 보면 혈관에 칼슘이 쌓여 혈관이 딱딱해지는 증상이 발견되고는 합니다. 이 때 무리해서 혈관을 넓히면 혈관이 찢어질 수도 있기 때문에 혈관 석회화는 진료현장에서 골칫거리로 여겨져 왔죠. 우리 연구팀은 이러한 혈관 석회화를 조절할 수 있는 혈관 석회화 전구세포의 기원과 특징을 규명하고, 석회화 환경에서 그 역할을 밝힘으로써 혈관 석회화를 근본적으로 치료할 수 있는 단초를 제공하고자 했습니다.”
연구팀은 실험용 생쥐의 동맥에서 혈관 석회화 전구세포를 분리한 후 줄기세포 표지자인 Sca-1(stem cell antigen-1)과 항체 PDGFRα(platelet-derived growth factor receptor alpha)의 유무에 따라 4가지 종류로 나누었다. Sca-1은 줄기세포를 규정하는 대표적인 표지자로 특히 동물실험에서 널리 사용되며, PDGFRα는 중간엽 줄기세포의 분화에 관여하는 혈관평활근 세포의 표지자이다.
이렇게 나눈 4가지 종류의 혈관 석회화 전구세포를 특정 실험환경에서 배양한 후 혈관 내 칼슘을 분해하는 파골세포로 얼마나 많이 분화되는지를 관찰했고, 그 결과 Sca-1 표지자만 발현하는 전구세포(Sca-1+/PDGFRα-)만이 파골세포로 분화되었다. 혈관 내 칼슘 분해 가능성을 확인한 연구팀은 전구세포에 현재 임상적으로 허가되어 있는 약제를 이용해 PPARγ를 활성화했다. 그러자 전구세포가 칼슘을 분해하는 파골세포로의 분화가 250% 이상 촉진되는 결과가 나타났다. 즉, 혈관 석회화 전구세포가 혈관 석회화의 원인이며, 전구세포 내 PPARγ라는 단백질을 활성화하면 혈관 석회화를 치료할 수 있음을 입증한 것이다.
또한 연구팀은 실험용 쥐를 대상으로 전구세포(Sca-1+/PDGFRα-)를 주입한 그룹(실험군 1)과 같은 세포를 주입하고 약제를 이용해 PPARγ를 활성화한 그룹(실험군 2)으로 나눈 후 CT 촬영을 통해 혈관 내 석회화의 크기를 비교했다. 그 결과 실험군 2가 1에 비해 칼슘 침착에 의한 석회화 크기가 2배 이상 작아졌다. 실험군 1에서는 혈관 석회화 전구세포가 조골세포와 파골세포로 분화되었고, 조골세포에 의해 혈관에 쌓인 칼슘이 증가한 반면, 실험군 2에서는 혈관 석회화 전구세포가 PPARγ의 활성화로 인해 대부분 파골세포로 분화되어 혈관에 쌓인 칼슘이 분해되었기 때문이다.
이러한 결과는 골수로부터 유래된 특정 전구세포가 혈관 석회화를 조절하는 치료제로 적용될 수 있으며, 현재 임상적으로 사용 가능한 당뇨병 약제를 이용해 PPARγ를 활성화하면 동맥경화로 인해 딱딱해진 혈관을 부드럽게 할 수 있음을 시사한다.
“이번 연구를 통해 Sca-1 표지자만 발현된 혈관 석회화 전구세포는 조골세포와 파골세포 양방향으로 분화가 가능하며, 특정 약물에 의해 조골세포 대신 파골세포로의 분화가 촉진된다는 사실을 증명할 수 있었습니다. 이러한 결과는 혈관 석회화로 인해 딱딱해진 혈관을 부드럽게 하는 데에 기여할 것으로 생각됩니다.”
김효수 교수의 주도로 조현주 박사(제1저자), 조현재 교수(제1저자)가 수행한 이번 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 바이오·의료기술개발사업의 지원으로 이루어졌으며, 생물학 분야의 세계적 학술지인 ‘PLOS Biology’지 2013년 4월 9일자 온라인판에 주요논문 해설과 함께 게재되었다.
재생의학의 새로운 패러다임을 이끌다
김효수 교수는 심혈관계를 치료하는 의사이자 생명현상을 연구하는 연구자로서 오랜 시간 진료현장과 연구실을 오가며 의미 있는 족적을 남겨 왔다. 특히 줄기세포의 특성을 섬세하게 규명함으로써 줄기세포생물학을 재생의학으로 연계시키는 중개연구에 무게중심을 두고 연구에 더욱 박차를 가하고 있다. 그리고 이러한 노력에 힘입어 김효수 교수 연구팀은 그동안의 축적된 노하우를 기반으로 줄기세포와 관련해 질적?양적으로 우수한 연구성과들을 쏟아 내며 국내 연구진의 저력을 보여주고 있다.
우선 손상된 말초신경에 인간배아줄기세포-유래 중간엽 줄기세포만을 이식해 말초신경을 재생시키는 데 성공한 연구성과를 일례로 들 수 있다. 김효수 교수와 이은주(내과학교실)?최태현(성형외과)?김석화(성형외과) 교수가 함께한 이 연구는 재생의학의 대표 잡지인 ‘Biomaterials’지 2012년 10월호에 게재되었다.
인간의 감각과 운동을 담당하는 말초신경은 외상, 암 치료, 선천성 기형 등의 원인에 의해 손상을 당하거나 결손 되는데, 이 같은 경우 환자는 신체의 감각과 운동 기능의 부전으로 고통을 받게 된다. 이러한 말초신경의 손상?결손에 대한 기존의 치료법은 신체의 다른 부위로 부터 말초신경을 떼어내어 손상된 부위에 이식하는 것이다. 그러나 이 경우 이식된 부위에 말초신경은 회복되더라도 떼어낸 부위의 말초신경에 기능이 손상되기 때문에 새로운 치료법이 요구되어 왔다.
이에 연구팀은 실험용 쥐의 손상된 말초신경 부위를 대상으로 실험군에는 기존 연구를 통해 개발한 인간배아줄기세포-유래 중간엽 줄기세포를 이식하고, 대조군에는 어떠한 조치도 취하지 않은 후 말초신경의 회복을 비교?분석했다. 그 결과 세포치료를 한 지 8주 경과 후, 말초신경이 회복되어 근육의 기능을 나타내는 근전위도 값이 세포치료를 받은 실험군에서는 평균 28.81mV, 대조군에서는 14.72mV로 나타나 실험군이 대조군에 비해 2배 정도 근육의 기능이 증가했으며, 이는 정상 근전위 수치(32.62mV)에 근접함을 확인했다. 미세 전류를 신경조직에 흘려 그 반응 정도에 따라 신경조직의 회복 정도를 검사하는 신경자극검사에서도 실험군에서는 평균 0.38V의 전류에 장딴지 근육이 수축했으나, 대조군에서는 평균 0.8V의 전류에서야 장딴지 근육이 수축했다. 비교군은 정상 쥐의 신경자극검사 수치인 0.36V와 비슷한 수준으로 회복했다. 조직학적 분석을 통해서도 실험군에서는 대조군에 비해 신경다발구조가 정상적으로 재생됨이 확인되었다.
“이 연구의 의의는 말초신경이 손상되어 기능이 결손 된 환자에게 줄기세포로 말초신경을 재생시켜 기능을 회복시켜 주는 획기적인 방법을 개발했다는 것입니다. 우리 연구팀은 앞으로도 외상, 암치료, 선천성 기형 등의 원인에 의해 손상?결손 된 말초신경을 재생시키기 위한 임상연구를 지속적으로 진행할 계획입니다.”
또한 앞서 김효수 교수와 이은주 교수 연구팀은 심근경색 등 허혈성 질환으로 손상된 심근 조직을 재생시키는 세포치료제 개발을 위한 연구를 성공적으로 마치고, 2012년 4월 2일 특허 등록을 마친 바 있다. 연구팀은 배아줄기세포에 비해 암 발생이 현저히 낮고, 치료 효능이 다양한 간엽줄기세포의 장점에 주목해 배아줄기세포로부터 간엽줄기세포로 분화 유도하는 독자적인 기술을 개발했다. 개발된 간엽줄기세포는 근육, 연골, 지방, 신경세포 등으로의 분화능을 가진 세포로 동물실험을 통해 심근경색과 같은 허혈성심질환에서 암 발생 없이 심근세포로의 분화 및 심장 내벽의 섬유화로 인한 심장벽 약화(얇아짐) 방지 기능과 함께 심장 박동 호전 기능이 있다는 설명이다. 특히 이 연구는 CJ제일제당과 심혈관질환 치료용 줄기세포치료제 개발을 위한 공동연구 및 기술이전계약을 체결한 연구로서, 줄기세포를 활용한 재생의료의 실용화를 위한 산학협력의 성공적 모델로 평가되고 있다.
한편, 지난 2010년에는 독창적인 방법으로 심장이나 피부, 혈관 등으로 분화할 수 있는 만능줄기세포를 유도하는 데 성공해 세계적인 주목을 받기도 했다. 김효수 교수와 박영배 교수, 조현재 교수가 함께한 연구팀은 실험용 쥐의 피부 섬유모세포 및 심장 섬유모세포에 배아줄기세포 단백질을 처리한 결과 만능줄기세포를 배양하는 데 성공했다. 이렇게 배양된 만능줄기세포는 유전자 발현이 기존의 배아줄기세포와 동일하고, 시험관 내에서 분화를 유도했을 때, 생체를 구성하는 내배엽-중배엽-외배엽 세포로 분화되었다는 설명이다. 특히 특정 조건에서는 심장근육세포로 분화해 ‘박동’을 보였으며, 이렇게 만들어진 만능줄기세포를 포배(blastocyst)에 이식했을 때, 성체키메라 쥐를 만들 수 있었으며, 4배체보완실험에서는 체세포 유래 생명체 탄생이 가능함을 증명했다고 전했다. 이 연구결과는 혈액학 최고 권위지인 ‘Blood’지 2010년 7월호에 정식논문으로 출간되었으며, 당시 국내외 특허를 출원 완료했다.
이외에도 김효수 교수 연구팀은 올해 2월 관상동맥중재시술에서 가장 많이 사용되는 2세대 약물 방출 스텐트인 Xience V 스텐트(EES)와 Endeavor Resolute 스텐트(ZES-R)의 시술 후 예후를 비교한 최초의 대규모 코호트 연구결과를 발표한 바 있으며, 지난해에는 관상동맥질환에 영향을 미치는 새로운 유전지표를 발굴하고, 줄기세포치료의 효능을 증진시키는 기술을 개발하는 등 다양하고 의미 깊은 연구성과를 창출해 왔다.
매직셀 치료법, 심근경색증 환자 장기 예후 호전
수많은 김효수 교수의 연구성과 중 빼놓을 수 없는 부분은 바로 사이토카인-말초혈액(매직셀, Magic Cell) 줄기세포치료법이다. 특히 최근 이 매직셀 치료법이 심근경색증 환자의 단기간의 심근 기능 개선 효과에 그치지 않고, 장기적으로 심혈관계 사건의 재발을 감소시키는 데에 현저한 효과가 있다는 연구결과가 발표되면서 의료계의 관심이 집중되고 있는 상황이다. 이번 연구는 치료 후 6개월~2년이라는 단기 관찰기간 중에 치료효과가 있다는 기존의 보고를 넘어서서, 5년 동안의 장기간 추적-관찰한 결과임에 따라 매직셀 치료법이 심근경색증에 대한 확실한 보조 치료법으로 자리 잡을 가능성이 더욱 높아졌다는 점에서 의미가 크다는 설명이다.
이번 장기추적 연구결과는 이미 10년 전부터 매직셀 프로그램을 수행해온 김효수 교수와 강현재 교수 연구팀이 이루어낸 성과로서, 심근경색증으로 내원한 163명의 환자를 대상으로 줄기세포치료를 받는 군(치료군)과 받지 않는 군(대조군)으로 무작위 배정해 실험한 임상연구결과이다. 현재의 표준 치료인 응급 관동맥 성형술을 받은 대조군과는 다르게 치료군에서는 기존 시행하던 표준 치료와 병행해 말초혈액에서 채취한 자가줄기세포를 관동맥을 통해 심근 내 주입하는 줄기세포치료를 함께 시행, 5년 동안 추적 관찰함으로써 그 예후를 분석?연구했다. 그 결과 치료군에서는 대조군과 비교해 사망, 심근경색증, 심혈관질환의 악화 등의 예후가 유의하게 낮은 것으로 나타났고, 그 기간(5년) 동안 새로운 부작용이나 합병증도 일체 보고되지 않았다.
특히 5년이란 장시간 동안 사망/심근경색증 재발/재시술/재입원 발생율이 ‘대조군=39%, 세포치료군=23%’임을 고려해 본다면, 현재 시행하고 있는 관동맥성형술이라는 기본 치료법에 매직셀 치료법을 추가 시행했을 때, 심혈관 환자에게서 시술 후 향후 5년 동안 심혈관질환 재발 확률을 약 45%정도 경감시킬 수 있음을 의미한다는 설명이다.
“이번 연구의 가치는 사이토카인-말초혈액 줄기세포치료법이 심근경색증 환자에서 5년간의 장기간 추적 관찰기간 동안 지속적으로 심혈관계 위험도를 감소시켜 예후를 개선하는 것을 세계 최초로 입증했다는 데 있습니다. 즉, 우리의 매직셀 치료법이 장기적으로 효과적이며 안전하다는 것을 세계 과학계에서 인정한 것이죠. 특히 매직셀 치료법에 대해서 복지부에서 ‘신의료기술’ 인증 심사를 진행 중인 상황으로, 신의료기술로 인증 받을 경우 기존 치료비보다 비용을 절감할 수 있어 환자들의 경제적인 부담을 덜 수 있습니다.”
이 연구결과는 심혈관계 최고 권위지인 ‘European Heart Journal(유럽심장저널)’지 2012년 8월에 게재되었으며, ‘복지부의 선도형 세포치료 연구사업단’과 ‘교과부의 줄기세포 선도연구팀 육성사업’의 지원으로 완성되었다.
혁신과 뚝심으로 생명연장의 꿈을 실현하다
고정관념은 마치 마술과도 같다. 사람들은 기존에 한 번 생각을 굳힌 것이 있으면 좀처럼 고치려 하지 않고, 간혹 보고도 믿지 않으며 의심하기 때문이다. 김효수 교수의 연구도 때때로 이런 고정관념의 벽에 막혀 적지 않은 어려움을 겪기도 했다. 하지만 그는 기존의 것만 고집해서는 결국 그 이상이 되기 어렵다는 생각으로 언제나 새로운 연구를 통해 연구실에 혁신의 바람을 불러 일으켰다. 무엇보다 혁신과 창조를 위해 흔들리지 않는 뚝심과 소신, 용기를 바탕으로 연구를 이끌었고 그 결과들이 고정관념의 벽을 허물며 서서히 빛을 발하고 있는 것이다.
이렇듯 김효수 교수는 인간 생명의 질적?양적 향상이라는 목표를 향해서 혁신(innovation)과 뚝심(endurance)이라는 두 개의 전략을 기반으로, 줄기세포생물학을 재생의학으로 연계시키는 중개연구에 몰두하고 있다. 그리고 그 혁신의 중심에는 싱크탱크 역할을 수행하는 ‘심혈관 연구실’이 중심이 되어 활발히 연구를 펼치고 있으며, 연구성과 뿐 아니라 우수한 인재들을 배출함으로써 창조적인 인재 양성의 산실로도 자리매김 하고 있다.
“현재 서울대학교병원의 ‘심혈관 연구실’은 60여 명의 연구원들이 10여 팀으로 세분화되어 40여 개에 이르는 프로젝트를 진행 중에 있습니다. 줄기세포 기초연구를 다양한 각도에서 깊이 있게 다루는 것은 물론 기초연구를 진료현장으로 중개하는 데 초점이 맞추어져 있다는 점이 독보적인 특징이라고 할 수 있죠. 그동안 우리 연구실은 굉장히 의미 있는 실적들을 다양하게 창출해 냈고, 그 가치를 우리나라는 물론 해외에서도 인정받고 있습니다. 앞으로는 그동안 쌓아온 연구실의 노하우와 기술력을 해외로 수출하는 데 목표를 두고 더욱 노력을 기울일 계획입니다.”
즉, 연구실의 연구성과와 가치를 높이 평가받고 있는 만큼 국내에 그치지 않고 해외와의 적극적인 계약 체결을 통해 그동안 축적해온 노하우와 기술력을 세계로 수출한다는 것이다. 그리고 이러한 계획은 연구가 단순히 연구에 그치는 것이 아니라 기초연구 성과와 축적된 노하우를 진료현장으로 이어지도록 해 환자들의 치료에 적용될 수 있도록 함으로써 ‘세계 인류의 질적으로 건강한 삶’을 확보해야 한다는 김효수 교수의 소신과 맞닿아 있다.
꽃을 피워야 향기를 알 수 있듯 연구도 실제 인간에게 적용이 되어야 가치가 있는 법이다. 기존 한계를 뛰어넘는 새로운 치료법을 개발하고 도입함으로써 질병으로 고통 받고 있는 환자들에게 희망의 향기를 전해주고 있는 김효수 교수, 그의 연구실은 오늘도 생명현상에 대한 도전의 꽃이 만개하고 있다.
※ 참고자료 제공 :
미래창조과학부 보도자료(동맥경화 딱딱한 혈관, 부드럽게 풀 수 있다-2013년 4월 11일자)
보건복지부 보도자료(배아줄기세포로부터 간엽줄기세포 분화유도기술 특허 등록-2012년 4월 18일자)
서울대학교병원 보도자료(줄기세포치료로 손상된 말초신경조직 재생 성공-2012년 11월 8일자, 말초혈액 줄기세포치료 급성심근경색증 환자에 장기 예후 호전-2012년 8월 1일자, 독창적 방법의 자가 만능줄기세포 유도 성공-2010년 7월 29일자)
<이 기사는 사이언스21 매거진 2013년 6월호에 게재 되었습니다.>
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