성균관대학교 의학과 정밀의학교실 김경규 교수가 “2025 스마트 사이언스 코리아 with KOREA LAB Autumn” 전시기간 중 발표한 ‘In vivo direct reprograming 및 역노화를 이용한 대사질환치료’의 특별강연 내용은 다음과 같다.
[사진 1]. 2025 스마트 사이언스 코리아 with KOREA LAB Autumn 특별강연 현장
Direct reprogramming은 줄기세포 단계를 거치지 않고, 직접적으로 체세포를 다른 분화계통의 체세포로 전환하는 방법이다. 이 접근은 만능줄기세포인 iPSC 기반 치료가 가진 종양 발생 위험이나 낮은 역분화 효율, 그리고 분화된 체세포의 낮은 생착 문제를 피할 수 있다는 점에서 매력적이다. 특히 화학적 칵테일을 이용한 direct reprogramming 방법은 적은 비용으로 빠르게 세포전환이 가능하기 때문에 적용이 간편하고 반복성이 높으며, 만능분화능 단계를 거치지 않기 때문이 아니기 때문에 iPSC를 사용한 세포치료제에 비해 안전성이 강화되어 재생의학의 중요한 대안으로 떠오르고 있다 [1]. 실제 이러한 화합물을 이용한 direct reprograming 연구 사례로는, 성상교세포나 섬유아세포의 뉴런으로의 직접 전환 [2, 3], 섬유아세포와 지방유래 줄기세포의 골격근 세포로의 전환 [4] 등이 있다.
하지만, 치료제 개발 측면에서 체외(in vitro)에서 유도된 세포를 생체내로 이식하는 방식은 낮은 생착률과 미성숙한 세포의 기능성 때문에 한계가 크다. 특히 환자 조직에 들어간 세포들이 면역학적·환경적 요인에 적응하지 못하고 사멸하거나, 발달적으로 불완전해 정상 세포만큼의 기능을 하지 못하는 경우가 많다. 또한 장기간 배양 과정에서 발생할 수 있는 유전체 불안정성이나 종양화 위험 역시 우려된다. 이러한 문제를 극복하기 위해 체내에서 직접 세포 운명을 바꾸는 in vivo reprogramming 전략이 주목받고 있다. 이 접근은 조직 고유의 미세환경을 활용하여 성숙하고 안정적인 세포를 유도하고, 자연스럽게 조직에 융합되므로 실제 임상 적용 가능성을 크게 높여준다.
본 연구진은 in vivo direct reprogramming 방법을 적용하여 갈색지방을 유도하고, 이러한 방법이 대사질환 치료에 효과적이라는 것을 동물실험을 통해 증명한 연구 결과를 발표한 바 있다 [5]. 본 연구에서는 SB431542(TGFβ 억제제)와 NKH477(cAMP 활성제)을 조합한 화학칵테일 (SBNK)이 갈색지방세포 분화에 핵심 전사인자인 Pparγ와 Cebpβ를 동시에 활성화시키는 기전을 통해 섬유아세포를 갈색지방 특성을 지닌 세포로 전환시킨다는 사실을 밝혔고 (그림 1), 또한 SBNK가 섬유아세포뿐 아니라 백색지방, 지방전구세포 및 지방유래줄기세포도 갈색지방으로 전환할 수 있음을 증명하였다 [5]. 나아가, 이러한 direct reprogramming protocol을 고지방식으로 비만을 유도한 마우스 모델에 적용하여 대사 개선 효과를 입증했다(그림 1). 특히 SBNK 투여 마우스는 체중 증가가 억제되고, 산소 소비량과 에너지 소비가 증가했으며, 저온 환경에서 체온 유지 능력이 향상된다는 것을 확인하였다. 또한 혈당 조정과 인슐린 민감성이 개선되어 당대사가 정상화 되는 것을 관찰하였다. 지방조직(SubWAT, EpiWAT)에서는 UCP1 발현이 증가하고 지방세포 크기가 줄어드는 효과가 나타났으며, 간의 지방 축적이 감소해 지방간 보호 효과도 확인되었다. 더 나아가 SBNK를 나노입자와 마이크로니들 패치로 국소 전달했을 때도 갈색지방화를 유도하고 전신 대사 개선을 끌어낸다는 것을 확인함으로써, 갈색지방 in vivo direct reprogramming의 임상적용 가능성을 보여주었다[그림 1].
한 편, 본 연구에서 사용한 direct reprograming은 partial reprograming 과정을 통과한다는 결과들이 보고되고 있고, 이러한 partial reprograming을 통해 세포의 역노화(Rejuvenation) 을 유도할 수 있다고 알려져 있다 [6]. 이는 세포를 완전히 역분화시키지 않고, 후성유전학적 시계를 되돌려 노화 관련 변화를 완화하는 방식이다. 즉, 세포의 정체성은 유지하면서 기능적 회춘을 유도할 수 있어, 종양 발생 위험을 줄이면서도 조직 재생 능력과 대사 기능을 개선할 수 있는 방법이다. 따라서, 화합물을 이용한 direct reprograming 방법을 통해 얻은 치료용 세포는, 세포전환과정에서 수반되는 부분 리프로그래밍을 통해 세포의 기능을 젊은 상태로 되돌릴 수 있기 때문에, 세포치료제의 효과를 보다 강화하는 효과로 이어질 수 있을 것으로 전망된다.
Direct reprogramming은 다양한 세포를 목표 세포로 전환할 수 있는 강력한 기술이다. 본 연구진에서 2025년 Biomaterials에 발표한 논문에서는 이러한 direct reprogramming을 조직 내에서 바로 유도하는 것이 가능하고, 이를 대사질환 치료에 적용할 수 있음을 보여주었다. 이 연구는 기존 GLP-1 계열 약물이 동반하는 위장관 부작용이나 심혈관계 위험을 피하면서, 체내 세포를 직접 갈색지방세포로 바꿔주는 새로운 치료 전략을 제시한다는 점에서 의의가 크다. 향후 화학물 칵테일의 최적화, 전달 기술 개선, Partial reprogramming 기반 역노화 연구가 결합되면, 재생의학과 노화 치료의 임상 전환이 가속화될 것으로 기대된다.
‘In vivo direct reprograming 및 역노화를 이용한 대사질환치료’에 관한 궁금한 내용은 본 원고 자료를 제공한 김경규 교수를 통하여 확인할 수 있다.
Reference(참고문헌):[1]. De D, Halder D, Shin I, Kim KK. Small molecule-induced cellular conversion. Chem Soc Rev. 2017 Oct 16;46(20):6241–6254. doi:10.1039/c7cs00330g.
[2] Fernandes GS, Singh RD, De D, Kim KK. Strategic Application of Epigenetic Regulators for Efficient Neuronal Reprogramming of Human Fibroblasts. Int J Stem Cells. 2023 Feb 28; doi:10.15283/ijsc22183.
[3] Fernandes GS, Singh RD, Kim KK. Generation of a Pure Culture of Neuron-like Cells with a Glutamatergic Phenotype from Mouse Astrocytes. Biomedicines. 2022 Apr 18;10(4):928. doi:10.3390/biomedicines10040928.
[4] Bansal V, De D, An J, Kang TM, Jeong HJ, Kang JS, Kim KK. Chemical induced conversion of mouse fibroblasts and human adipose-derived stem cells into skeletal muscle-like cells. Biomaterials. 2019 Feb;193:30–46. doi:10.1016/j.biomaterials.2018.11.037.
[5] Kannappan S, Kim Y, De D, et al. In vivo brown adipogenic reprogramming induced by a small molecule cocktail. Biomaterials. 2025 Jun 2; doi:10.1016/j.biomaterials.2025.123463.
[6] Shuaifei Ji et al. Cellular rejuvenation: molecular mechanisms and potential therapeutic interventions for diseases. 2023 Mar 14; 8:116. doi: 10.1038/s41392-023-01343-5.
[그림 1]. A. In vitro에서 섬유아세포를 갈색지방세포로 유도하는 스킴, B. Oil Red O 염색 결과, C. 동물실험 투여 실험 디자인, D. 고지방식이 쥐에서 체중 및 지방 감소 효과(뚱뚱한 쥐와 마른 쥐 비교) (성균관대학교 의학과 정밀의학교실 김경규 교수 제공).
The Person in Charge(담당자/발표자): 성균관대학교 의학과 정밀의학교실 김경규 교수
e-mail: kyeongkyu@skku.edu
<이 기사는 사이언스21 매거진 2025년 12월호에 게재 되었습니다.>
[사진 1]. 2025 스마트 사이언스 코리아 with KOREA LAB Autumn 특별강연 현장Direct reprogramming은 줄기세포 단계를 거치지 않고, 직접적으로 체세포를 다른 분화계통의 체세포로 전환하는 방법이다. 이 접근은 만능줄기세포인 iPSC 기반 치료가 가진 종양 발생 위험이나 낮은 역분화 효율, 그리고 분화된 체세포의 낮은 생착 문제를 피할 수 있다는 점에서 매력적이다. 특히 화학적 칵테일을 이용한 direct reprogramming 방법은 적은 비용으로 빠르게 세포전환이 가능하기 때문에 적용이 간편하고 반복성이 높으며, 만능분화능 단계를 거치지 않기 때문이 아니기 때문에 iPSC를 사용한 세포치료제에 비해 안전성이 강화되어 재생의학의 중요한 대안으로 떠오르고 있다 [1]. 실제 이러한 화합물을 이용한 direct reprograming 연구 사례로는, 성상교세포나 섬유아세포의 뉴런으로의 직접 전환 [2, 3], 섬유아세포와 지방유래 줄기세포의 골격근 세포로의 전환 [4] 등이 있다.하지만, 치료제 개발 측면에서 체외(in vitro)에서 유도된 세포를 생체내로 이식하는 방식은 낮은 생착률과 미성숙한 세포의 기능성 때문에 한계가 크다. 특히 환자 조직에 들어간 세포들이 면역학적·환경적 요인에 적응하지 못하고 사멸하거나, 발달적으로 불완전해 정상 세포만큼의 기능을 하지 못하는 경우가 많다. 또한 장기간 배양 과정에서 발생할 수 있는 유전체 불안정성이나 종양화 위험 역시 우려된다. 이러한 문제를 극복하기 위해 체내에서 직접 세포 운명을 바꾸는 in vivo reprogramming 전략이 주목받고 있다. 이 접근은 조직 고유의 미세환경을 활용하여 성숙하고 안정적인 세포를 유도하고, 자연스럽게 조직에 융합되므로 실제 임상 적용 가능성을 크게 높여준다.본 연구진은 in vivo direct reprogramming 방법을 적용하여 갈색지방을 유도하고, 이러한 방법이 대사질환 치료에 효과적이라는 것을 동물실험을 통해 증명한 연구 결과를 발표한 바 있다 [5]. 본 연구에서는 SB431542(TGFβ 억제제)와 NKH477(cAMP 활성제)을 조합한 화학칵테일 (SBNK)이 갈색지방세포 분화에 핵심 전사인자인 Pparγ와 Cebpβ를 동시에 활성화시키는 기전을 통해 섬유아세포를 갈색지방 특성을 지닌 세포로 전환시킨다는 사실을 밝혔고 (그림 1), 또한 SBNK가 섬유아세포뿐 아니라 백색지방, 지방전구세포 및 지방유래줄기세포도 갈색지방으로 전환할 수 있음을 증명하였다 [5]. 나아가, 이러한 direct reprogramming protocol을 고지방식으로 비만을 유도한 마우스 모델에 적용하여 대사 개선 효과를 입증했다(그림 1). 특히 SBNK 투여 마우스는 체중 증가가 억제되고, 산소 소비량과 에너지 소비가 증가했으며, 저온 환경에서 체온 유지 능력이 향상된다는 것을 확인하였다. 또한 혈당 조정과 인슐린 민감성이 개선되어 당대사가 정상화 되는 것을 관찰하였다. 지방조직(SubWAT, EpiWAT)에서는 UCP1 발현이 증가하고 지방세포 크기가 줄어드는 효과가 나타났으며, 간의 지방 축적이 감소해 지방간 보호 효과도 확인되었다. 더 나아가 SBNK를 나노입자와 마이크로니들 패치로 국소 전달했을 때도 갈색지방화를 유도하고 전신 대사 개선을 끌어낸다는 것을 확인함으로써, 갈색지방 in vivo direct reprogramming의 임상적용 가능성을 보여주었다[그림 1].한 편, 본 연구에서 사용한 direct reprograming은 partial reprograming 과정을 통과한다는 결과들이 보고되고 있고, 이러한 partial reprograming을 통해 세포의 역노화(Rejuvenation) 을 유도할 수 있다고 알려져 있다 [6]. 이는 세포를 완전히 역분화시키지 않고, 후성유전학적 시계를 되돌려 노화 관련 변화를 완화하는 방식이다. 즉, 세포의 정체성은 유지하면서 기능적 회춘을 유도할 수 있어, 종양 발생 위험을 줄이면서도 조직 재생 능력과 대사 기능을 개선할 수 있는 방법이다. 따라서, 화합물을 이용한 direct reprograming 방법을 통해 얻은 치료용 세포는, 세포전환과정에서 수반되는 부분 리프로그래밍을 통해 세포의 기능을 젊은 상태로 되돌릴 수 있기 때문에, 세포치료제의 효과를 보다 강화하는 효과로 이어질 수 있을 것으로 전망된다.Direct reprogramming은 다양한 세포를 목표 세포로 전환할 수 있는 강력한 기술이다. 본 연구진에서 2025년 Biomaterials에 발표한 논문에서는 이러한 direct reprogramming을 조직 내에서 바로 유도하는 것이 가능하고, 이를 대사질환 치료에 적용할 수 있음을 보여주었다. 이 연구는 기존 GLP-1 계열 약물이 동반하는 위장관 부작용이나 심혈관계 위험을 피하면서, 체내 세포를 직접 갈색지방세포로 바꿔주는 새로운 치료 전략을 제시한다는 점에서 의의가 크다. 향후 화학물 칵테일의 최적화, 전달 기술 개선, Partial reprogramming 기반 역노화 연구가 결합되면, 재생의학과 노화 치료의 임상 전환이 가속화될 것으로 기대된다.‘In vivo direct reprograming 및 역노화를 이용한 대사질환치료’에 관한 궁금한 내용은 본 원고 자료를 제공한 김경규 교수를 통하여 확인할 수 있다.Reference(참고문헌):[1]. De D, Halder D, Shin I, Kim KK. Small molecule-induced cellular conversion. Chem Soc Rev. 2017 Oct 16;46(20):6241–6254. doi:10.1039/c7cs00330g.[2] Fernandes GS, Singh RD, De D, Kim KK. Strategic Application of Epigenetic Regulators for Efficient Neuronal Reprogramming of Human Fibroblasts. Int J Stem Cells. 2023 Feb 28; doi:10.15283/ijsc22183.[3] Fernandes GS, Singh RD, Kim KK. Generation of a Pure Culture of Neuron-like Cells with a Glutamatergic Phenotype from Mouse Astrocytes. Biomedicines. 2022 Apr 18;10(4):928. doi:10.3390/biomedicines10040928.[4] Bansal V, De D, An J, Kang TM, Jeong HJ, Kang JS, Kim KK. Chemical induced conversion of mouse fibroblasts and human adipose-derived stem cells into skeletal muscle-like cells. Biomaterials. 2019 Feb;193:30–46. doi:10.1016/j.biomaterials.2018.11.037.[5] Kannappan S, Kim Y, De D, et al. In vivo brown adipogenic reprogramming induced by a small molecule cocktail. Biomaterials. 2025 Jun 2; doi:10.1016/j.biomaterials.2025.123463.[6] Shuaifei Ji et al. Cellular rejuvenation: molecular mechanisms and potential therapeutic interventions for diseases. 2023 Mar 14; 8:116. doi: 10.1038/s41392-023-01343-5.
[그림 1]. A. In vitro에서 섬유아세포를 갈색지방세포로 유도하는 스킴, B. Oil Red O 염색 결과, C. 동물실험 투여 실험 디자인, D. 고지방식이 쥐에서 체중 및 지방 감소 효과(뚱뚱한 쥐와 마른 쥐 비교) (성균관대학교 의학과 정밀의학교실 김경규 교수 제공).The Person in Charge(담당자/발표자): 성균관대학교 의학과 정밀의학교실 김경규 교수e-mail: kyeongkyu@skku.edu<이 기사는 사이언스21 매거진 2025년 12월호에 게재 되었습니다.>글쓴날 : [25-12-04 16:01]