세포의 유전자 발현 조절 능력을 설명하는 수학적 모델을 제시하다
중앙대학교 자연과학대학 화학과 성재영 교수
국내 연구진이 생명현상의 근간이 되는 세포의 유전자 발현 조절 능력을 설명하는 수학적 모델을 세계 최초로 제시해 화제를 모으고 있다. 이번 연구를 진행한 중앙대학교 성재영 교수 연구팀은 ‘역동적 반응 네트워크 모델’ 이라는 새로운 개념의 반응 네트워크 모델과 수학적 방법론을 도입해 이를 세계 최초로 정확하게 설명해냈다. 이번 연구는 배아 세포의 분열 시간 조절 원리와 심장세포 박동 시간 조절 현상을 비롯해 뉴런의 신호 발생·전달 조절과정 등과 같이 다양한 세포 시스템의 ‘생명조절기능’을 수학적 또는 물리화학적으로 이해하는 데 활용될 것으로 전망된다.
생명조절 신비를 수학적으로 설명하는 새로운 패러다임
생명현상을 세포 내 화학 반응 차원에서 이해하고자 하는 시스템 생물학은 플라스크처럼 균일한 환경에서 일어나는 화학반응을 정확하게 설명해주지만, 세포처럼 불균일한 환경에는 적용하기 어렵다. 세포 내 화학 반응은 세포 영양상태나 분열주기, 크기, 유전자의 미시적 상태 등 많은 환경 변수 영향으로 세포마다 다르기 때문이다. 또한 시간에 따라 불규칙하게 변화해 이를 정확히 설명하는 모델이나 수학 이론을 만드는 것은 사실상 불가능한 것으로 인식돼 왔다. 성재영 교수 연구팀은 세포 내의 수많은 환경 변수들과 상호작용하는 화학반응 과정을 나타내는 ‘역동적 반응과정’이라는 개념을 새로 도입하고 역동적 반응과정들로 구성된 네트워크를 정확하게 기술할 수 있는 방정식을 만들었다. 또 이 방식을 실험에 적용한 결과 유전자가 발현돼 생성되는 단백질 수의 평균과 분산 등 실험 관찰량을 정확히 설명하는 것으로 확인됐다.
생체 내 화학 반응 과정에서 생성되는 화학적 요동, 다시 말하면 생성물 개수나 반응시간의 통계적 요동을 정확하게 기술할 수 있는 모델과 수학적 방법론이 필요하다. 현재까지 화학 요동을 정량적으로 기술하는데 있어서 가장 강력하고 널리 쓰이는 방법은 화학 반응 네트워크를 속도 상수 개념에 기초한 포아송 반응 네트워크 모델로 표현하는 것이다. 또한 이 반응 모델을 1928년 파울리 (W. Pauli)가 고안한 마스터 방정식을 사용해 해석하거나 질레스피 (Gillespie)가 개발한 알고리듬으로 전산모사해 수치적인 해답을 얻는 것이었다. 속도 상수 개념에 기초한 기존 반응 모델들은 균일한 환경 하에서 일어나는 화학 반응의 화학적 요동을 정확하게 기술할 수 있지만, 세포와 같이 불균일하고 동적으로 요동치는 반응 환경 하에서 일어나는 화학 반응의 화학적 요동을 정확하게 표현하지는 못한다. 기존 반응 속도 이론에서는 반응 환경이 균일한 것을 가정하고 반응속도가 주어진 시간과 상관없이 한 가지 값만을 가진다.
이에 반해 세포 내에서 일어나는 화학 반응은 세포마다 반응 환경이 다르고, 시간에 따라서도 요동치기 때문에 이에 의존하는 반응 속도 역시 세포마다 다르다. 이와 같이 동적으로 요동치는 반응성을 가지는 세포 내 반응 과정을 통해 생성되는 분자의 통계적 요동은 기존 반응 모델과 파울리 마스터 방정식으로는 정확하게 기술하는 것이 매우 어렵다. 세포 내 화학 반응의 화학적 요동을 기존 반응 속도 이론의 틀 안에서 정확하게 기술하려면 반응 시스템의 속도 계수가 세포의 미시적 환경변수들에 어떻게 의존하는지에 관한 정보와 세포의 미시적 환경변수들의 동력학(dynamics)에 관한 완벽한 정보가 필요하다. 그러나 이 정보들을 완전히 알아내는 것은 현재 실험 기술로는 불가능하다. 세포 내 복잡한 환경효과를 정확하게 고려하면서 세포 내 반응의 화학적 요동을 정량적으로 이해하기 위해서는 기존 포아송 반응 모델과 파울리 마스터 방정식 접근법의 한계를 극복할 수 있는 새로운 반응 모델과 방법론의 개발이 요구되는 시점이었다. 때문에 성재영 교수는 이번 연구를 진행하게 되었다.
불가능을 가능으로 바꾼 새로운 반응 모델과 방법론
“2000년대 초반 들어 생명현상을 세포 내 화학 반응 네트워크 차원에서 이해하려는 시스템 생물학 분야가 각광을 받기 시작했어요. 이 시기에 미국 선도 대학들은 학제간 연구 분야에 집중적인 투자를 시작했는데, 당시 매사추세츠 공과대학 화학과에서 박사 후 연수 중이던 저도 이 분야에 자연스럽게 관심을 가지게 되었죠. 그러던 중 이 분야에서 주로 사용하는 반응 속도 모델과 방법론이 플라스크처럼 균일한 환경에서 일어나는 화학반응에 대해서는 정확한 결과를 주지만, 세포처럼 불균일한 환경에서 일어나는 화학반응에 대해서는 그렇지 못하다는 문제점을 파악하고 이번 연구를 시작하게 됐어요.”
2003년 복잡하고 불균일한 세포 환경 하에서 작동하는 화학 반응을 정확하게 기술 할 수 있는 모델과 수학적 방법론 개발을 처음 시작한 성재영 교수는 이듬해 중앙대 화학과에 조교수로 부임한 이후 이 연구를 본격적으로 진행했다. 2005년 간단한 단일 효소(single enzyme)가 특정한 모델의 반응환경과 상호작용하는 간단한 경우에 대한 결과를 얻었다. 그러나 이 연구 결과를 세포환경과 같이 정확하게 모델로 하기 어려운 복잡한 환경 하에서 일어나는 다단계 반응으로 확장하는 것은 쉽지 않은 것이었고, 그 이후 7여 년 동안 별다른 진전을 이루지 못했다. 하지만 2012년 성재영 교수는 매사추세츠 공과대학에서 안식년을 보내던 중이 문제를 해결할 수 있는 새로운 실마리를 찾아냈다. 이후 모든 연구력을 이 한 과제에 집중해 연구를 해온 그는 세포 내 화학반응을 효과적이면서도 정확하게 기술할 수 있는 반응속도 모델과 수학적 방법론 개발에 성공하게 되었다.
이 새로운 모델과 방법론을 통해 포항공대 이남기 교수 그룹에서 수행한 ‘박테리아 유전자 발현 노이즈에 미치는 RNA polymerase 농도 요동 효과’ 실험 결과를 이 분야에서는 전례가 없을 정도로 간단하면서도 정확하게 설명할 수 있었다. 이 연구 결과를 논문으로 투고하였을 때 심사자와 에디터들은 이 분야에 처음 진입하는 연구진의 새로운 정량적 실험 해석의 유용성과 새로운 방법으로 샘플된 실험 데이터 자체의 정확성을 믿기 어려워했다. 그러나 성교수의 모델과 이론은 이남기 교수 그룹의 실험 결과 뿐 아니라, 기존 여러 선도 실험 그룹에서 발표한 다양한 유전자 발현 실험 데이터들 역시 전례 없이 높은 정확도로 일관 되게 설명할 수 있다는 사실을 입증했다. 또한 이 새로운 모델과 이론의 몇 가지 예측들이 실제 실험 결과와도 일치하는 것을 보여주어 이 같은 우려를 불식시키고 물리과학 전 분야에서 가장 뛰어난 연구결과로 인정받게 되었다.
세계 최초로 세포내 화학반응 조절능력 한계를 극복하다
대부분의 질병은 궁극적으로 생명체가 생명체에서 일어나는 생화학 반응 과정을 필요한 만큼 정확하게 조절하는 데 실패하여 일어난다. 그러므로 생명체가 잃어버린 생화학 반응 과정에 대한 조절 능력을 회복하도록 하면 질병치료가 가능하다. 이번 논문을 시작으로 앞으로 꾸준히 지속되는 연구를 통해 얻어질 생명체의 화학 반응 과정 조절 기작과 한계에 대한 지식과 이해는 세포의 생체반응 조절 능력을 회복시켜 질병을 치료하는 새로운 의학적 방법들을 개발하는데도 기여 할 수 있을 것으로 전망된다. 또
한 생체 내 반응 네트워크의 화학적 요동을 정량적으로 기술할 수 있는 최초의 방법론으로 개발된 이 수학적 방법론은 단일분자 동력학과 분광학, 반응 속도론, 비평형 통계역학 등 타 물리화학 관련 분야 발전에도 크게 기여할 것으로 기대를 모으고 있다. 그밖에도 시스템 생물학과 유전학, 화학 생물학, 생물리학 등 생명과학 관련 학문분야에도 생명체에 대한 실험 결과들의 정량적 해석과 예측을 시도하는 새로운 방향을 제시할 것으로 기대된다.
이번 연구가 기존 연구와 차별화를 이루며 유의미한 성과로 인정받고 있는 이유는 기존 화학반응 속도론에서 사용되어 온 속도상수 개념에 기초한 포아송 반응 네트워크 모델과 1928년부터 사용해 오던 파울리의 마스터 방정식 접근법이 세포내 화학 반응 조절 능력 기술에 가지던 한계를 극복한 세계 최초의 연구 성과이기 때문이다. 이 연구에서 새롭게 도입된 개념인 ‘역동적 반응 과정’과 이를 정확하게 기술하는 새로운 수학적 방법론은 시스템 생물학 분야에 새로운 연구 방향을 제시하는 것으로 생명체의 다양한 생명기능 조절 능력도 물리화학적 현상들처럼 정량적으로 이해할 수 있다는 것을 보여주는 새로운 패러다임을 제시하고 있다.
즉, 이 연구에서 최초로 제안된 ‘역동적 반응 과정’ 개념과 이에 기초한 ‘확률적 생체 반응 속도론’은 일반적인 생체 반응 네트워크나 신호전달 네트워크에 적용할 수 있기 때문에 매우 다양하고 넓은 범위의 생명 기능 조절 현상을 정량적으로 연구하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 배아 세포의 분열 시각 조절 기작과 조절 한계나 심장세포 박동 시간 조절 현상, 신경 세포간의 신호 전달의 통계적 성질과 같은 다수 세포로 이루어진 세포 네트워크의 생명 기능 조절 능력을 정량적으로 이해하는 데도 사용될 수 있다. 이처럼 놀라운 성과를 거둔 이번 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단이 지원하는 중견연구자지원사업 및 국가지정중점연구소 사업을 통해 수행하였으며, 연구 결과는 물리과학 분야의 권위 있는 학술지인 <피지컬리뷰엑스>(Physical Review X) 10월 1일자 온라인판에 게재되었다. 하지만 연구과정은 순탄치 않았다.
“이 연구에서 가장 어려웠던 점은 세포마다 다르고 시간에 따라서도 변화하는 복잡한 세포환경과 효소 분자 농도를 정확하게 고려해 세포 내 화학반응 속도를 정확하게 기술하기 위해 필요한 새로운 모델과 수학적 방법론을 개발하는 것이었어요. 오랫동안 관심의 끈을 놓지 않고 이 연구를 수행해온 노력이 성과로 열매 맺은 것 같아 기쁩니다. 또, 안식년 기간을 통해 충분한 시간과 여유를 가지고 문제 해결에 집중해왔기에 난제를 해결할 수 있었어요.”
연구 결과를 발표하는 과정에서 어려웠던 점은 모든 연구진이 이 분야에 새롭게 진입한 상황이었기 때문에 논문을 최고 권위 학술지에 게재하고 출판하기가 쉽지 않았다. 하지만 성재영 교수 연구팀은 해당 분야 선도 연구자들에게 새로운 모델과 수학적 방법론의 유용성과 정확성을 적극적으로 소개하고 이해시키는 과정을 2년 정도 거쳐 이 문제를 해결해냈다. 한계와 어려움을 극복해내려는 그의 투지와 뚝심은 그동안의 연구 과정 속에 고스란히 담겨 있다. 앞서 말한 바와 같이 살아있는 세포의 확률적인 행동 양상의 정량적 이해를 위해서는 복잡한 세포 환경과 상호작용하는 세포 내 반응 네트워크들에 대한 정확한 모델과 수학적 기술방법을 구축하는 것이 필요하지만, 그동안 이것은 매우 힘든 일로 여겨졌다.
그러나 이번 연구에서 성재영 교수 연구팀은 세포 상태의 동력학과 시스템 네트워크와의 상호작용에 대한 어떠한 가정 없이 세포 내 반응 네트워크의 거동을 정확히 묘사할 수 있는 새로운 반응 모델인 역동적 반응 네트워크 모델과 이 모델을 정확하게 기술할 수 있는 수학적 방법론을 개발했다. 이 방법의 핵심은 우리가 잘 알고 있는 시스템 네트워크 안에서는 직접적으로 특정한 모델을 가정하지만, 우리가 잘 알지 못하는 세포 환경의 변화와 그 변화가 시스템 네트워크에 미치는 영향을 특정한 모델을 가정하지 않은 상태에서 실험 해석에 유용하고 정확한 해석적 결과를 얻어내는 데에 있다. 다시 말해 복잡한 세포 환경 내에서 일어나는 화학반응을 연구하기 위해서 실험을 설계할 때 통제할 수 있는 변인을 변화시키면서 그에 따른 변화를 관찰하는데, 이 통제 변인 외에도 세포 내 화학반응에 영향을 미치는 무수한 인자들이 있다.
그 인자들의 대부분은 실험에서 통제하기 어렵고, 직접적으로 관찰도 어려워 일일이 다 모델로 할 수 없지만 실제로 실험 결과에 영향을 미치고 있으므로 그 영향을 무시하게 되면 실험 결과를 정확하게 해석할 수 없게 된다. 이번 연구에서는 세포 내 통제할 수 없이 숨겨진 수많은 환경 변수들과 그 동력학의 효과를 무시하거나 특정한 근사적 모델로 가정하지 않고, 세포 환경변수들의 동력학 모델과 세포 환경 변수들이 유전자 발현 반응 시스템에 미치는 영향을 기술하는 모델이 무엇이든 상관없이 성립되는 포괄적인 방정식을 수립하고 이로부터 세포의 유전자 발현 조절 실험 결과를 정확하게 설명할 수 있는 간단한 수학적 결과들을 얻었다. 성재영 교수 연구팀은 이 새로운 모델과 수학적 이론을 통해 세포 내 반응 네트워크들에서 생성된 결과분자 도수의 요동양상에 대한 다양한 환경적 효과들은 결과분자들이 생성되는 반응속도 시간상관함수 (time-correlation function)의 라플라스 변환(Laplace transform)으로 총괄적으로 고려할 수 있다는 사실을 알게 되었다.
이 수학적 결과를 유전자 발현 네트워크에 적용하여, 세포의 단일 유전자 발현 조절 능력과 쌍 유전자 발현 조절 능력을 나타내는 다양한 실험 관찰량에 대한 간단한 수학적 표현들을 얻어냈다. 이 수학적 표현들은 명확한 물리적 의미를 가진 적은 수의 파라미터들을 가지고 다양한 유전자 발현 시스템에서 관측된 여러 가지 유전자 발현 통계 실험 결과들을 일관된 방식으로 정확하게 설명할 수 있는 것으로 드러났다. 이는 해당분야에서는 전례를 찾아보기 어려운 놀라운 성과로 학계의 주목을 받고 있다.
확률적 생체반응 속도론 정립이 목표
생명체가 어떻게 생체 내에서 일어나는 개별 화학반응들의 근본적인 불확실성과 세포 환경의 불균일성을 극복하고 각종 생명기능의 발현과 유지에 필요한 질서를 구현해내는가 하는 것은 아직도 신비로운 수수께끼이다. 때문에 성재영 교수의 목표는 이러한 혼돈 속에 새로운 질서를 확립하는 것이다. 즉, 이번 연구를 확장하여 생명체가 생체기능 발현과 유지에 필요한 생체분자 농도와 반응시간 조절을 어떤 반응 과정들을 통해 구현하며 얼마나 정확하게 구현할 수 있는지, 더 나아가 각종 외부 자극들이 생체기능 조절을 어떤 방식으로 돕거나 방해하는지를 정량적으로 연구하는 것이다. 이 과정에서 ‘확률적 생체반응 속도론’이라는 새로운 학문 분야를 정립하는 것이 그가 이루고 싶은 목표이다.
“향후 다양한 세포와 다세포 생명체의 여러 가지 흥미로운 생명 기능 조절 현상들을 정량적으로 이해하고 다양한 외부 화학적, 물리적 자극들이 생명체의 생명 기능 조절 능력에 미치는 영향도 연구해나갈 예정입니다. 또한 연구 최종단계에서는 얻어진 연구 결과들을 질병치료와 예방에 활용할 계획입니다.”
카오스 속에서 질서를 발견하고 새로운 방법론을 제시해온 성재영 교수는 연구자가 되길 희망하는 제자들에게도 끊임없는 학문적 자극을 통해 동기를 부여하고 올바른 방향을 제시해주고 있다. 아낌없는 격려로 연구에 매진할 수 있는 열정을 불어넣어주고, 연구뿐만 아니라 취업과 인생의 크고 작은 고민까지 자상한 아버지처럼 귀 기울여 들어준다. 불확실하고 어려운 환경 속에서도 열정 하나로 난제들을 극복하는 방법을 누구보다 잘 알기에 평소 제자들에게도 테크닉보다는 연구자로서 갖추어야 할 마음가짐에 대해 많은 조언을 건네는 편이다.
“끝까지 해내는 힘이 부족하면 좋은 연구자로 성장하기 어려워요. 때문에 제자들이 무엇보다 실패와 어려움을 돌파하는 투지와 인내를 갖추고 패기 있게 도전해나갔으면 좋겠어요. 그 마음가짐으로 내공을 쌓고 흔들리지 않는 탄탄한 기반 위에서 독보적인 실력을 가진 연구자로 성장해가길 바랍니다.”
앞으로도 미래 과학기술의 동력이 되는 신진연구자를 양성하는 데 기여하고 싶다는 그는 시간이 날 때면 산책과 운동으로 연구를 지속할 수 있는 에너지를 얻는다. 강도 높은 운동은 아니지만 가볍게 발걸음을 옮기며 연구실 주변을 산책하다보면 어느새 산더미처럼 쌓인 업무도, 복잡했던 머릿속도 명확한 수학공식처럼 정리가 되는 기분을 느낀다. 앞으로도 현재 연구하는 분야만큼은 세계 최고의 실력을 가진 학자로 기억되고 싶다는 성재영 교수는 서울대학교 화학과를 졸업하고 매사추세츠 공과대학 화학과에서 박사 후 연수 과정을 거쳐 현재 중앙대학교 자연과학대학 화학과 교수로 재직 중이다. 세포내 화학 반응 조절 능력 기술의 한계를 극복한 세계 최초의 연구 성과를 이룬 그의 노력이 앞으로도 새로운 연구로 이어져 창조적인 과학기술의 토대가 되기를 바란다.
<이 기사는 사이언스21 매거진 2016년 5월호에 게재 되었습니다.>
국내 연구진이 생명현상의 근간이 되는 세포의 유전자 발현 조절 능력을 설명하는 수학적 모델을 세계 최초로 제시해 화제를 모으고 있다. 이번 연구를 진행한 중앙대학교 성재영 교수 연구팀은 ‘역동적 반응 네트워크 모델’ 이라는 새로운 개념의 반응 네트워크 모델과 수학적 방법론을 도입해 이를 세계 최초로 정확하게 설명해냈다. 이번 연구는 배아 세포의 분열 시간 조절 원리와 심장세포 박동 시간 조절 현상을 비롯해 뉴런의 신호 발생·전달 조절과정 등과 같이 다양한 세포 시스템의 ‘생명조절기능’을 수학적 또는 물리화학적으로 이해하는 데 활용될 것으로 전망된다.생명조절 신비를 수학적으로 설명하는 새로운 패러다임
불가능을 가능으로 바꾼 새로운 반응 모델과 방법론
세계 최초로 세포내 화학반응 조절능력 한계를 극복하다
