코로나19로 꽃핀 mRNA 백신의 가치
mRNA란 메신저 리보핵산(messenger RNA)의 준말로 단백질을 합성할 수 있는 유전정보를 담아서 이를 전달하는 전령 역할을 수행한다. 즉 DNA가 설계자라면, mRNA는 공장에 보내주는, 설계도면을 담은 명령서인 셈이다. 이 명령을 받은 우리 몸속 세포, 정확히 말하면 ‘리보솜’이라는 세포 속 소기관은 첨부된 설계도대로 착실히 단백질을 생산한다. 우리 몸이 다양한 세포를 만들며 생명활동을 하는 기본적인 원리다.
이러한 원리를 이용한 mRNA 백신은 병원체의 유전자 정보를 전달해 체내에서 번역과정을 통해 항원 단백질을 발현시켜 주면 면역세포가 항원을 인지, 항체를 생성하도록 해 면역력을 얻게 하는 방식으로 작동한다. 바이러스나 인위적으로 만든 단백질 혹은 병원체를 체내에 직접 주입하는 기존 백신과는 전혀 다르다. 단백질 백신은 세포 배양을 통해 DNA에서 단백질을 생산하고 정제하는 과정이 필요하기 때문에 특화된 공정을 구축하고 생산하는 데에 많은 비용과 시간이 필요하다. 반면 mRNA 백신은 원하는 단백질의 정보를 담은 염기 서열 정보만 있으면 이런 과정 없이 시험관에서 합성이 가능해 개발에 소요되는 시간이 적고 대량생산이 용이하며 안전성이 높다는 장점이 있다.
이러한 mRNA 백신의 강점은 1980년대부터 이미 알려져 있던 사실이다. 1980년대 세포 배양 없이 시험관에서 mRNA를 생산할 수 있는 기술이 등장하면서, 기존 백신보다 빠르고 저렴하게 백신을 개발할 수 있을 것이라는 아이디어가 제안된 바 있다. 문제는 시험관에서 만들어진 mRNA가 쉽게 부서지고 체내에서 심각한 염증 반응을 일으킨다는 점이었다. mRNA 백신 및 RNA 치료제가 오랜 시간 주목받지 못했던 가장 큰 이유다.
본격적인 관심을 얻기 시작한 건 2000년대 중반 mRNA 백신의 가능성을 처음으로 보여준 연구가 나오면서부터였다. mRNA를 구성하는 아데닌(A), 유리딘(U), 구아닌(G), 시토신(C) 등 네 개의 염기 중 유리딘을 변형하면 문제가 되었던 염증 반응을 줄이고, 원하는 단백질의 생산량을 늘릴 수 있다는 것을 확인한 것이다. 단순히 아이디어에 그칠 뻔했던 mRNA 백신을 사람에게 투여할 수 있게 된 결정적 연구였다.
“mRNA는 IVT(실험실 내 RNA 제조) 및 단백질 번역 과정 모두에서 기질과 유사해야 합니다. 이에 주로 입체구조와 수소결합의 큰 변화가 없는 핵염기의 변형이 시도 되었는데, 몇 가지 염기의 변형이 분해효소와 선천면역 회피에 성공적이었던 것이죠. 특히 자연계에 존재하는 슈도유리딘 변형 전달 리보핵산(tRNA) 대조물질이 선천면역 활성을 억제하는 데 착안해 커털린 커리코 박사(바이오엔텍 수석부사장)가 mRNA에 슈도유리딘을 도입했고, 그 결과 면역원성 감소와 단백질 발현 증가를 확인할 수 있었습니다.”
이후 코로나19로 세계적 재난상황에 이르자 화이자, 모더나 등 유명 제약회사들이 발 빠르게 mRNA 백신을 개발하면서 마침내 상용화가 이루어졌다. 초기 임상시험 접종 후 불과 7개월만에 긴급 사용승인을 획득했고 전 세계 수억명이 참여한 실제 진료 현장에서 안전성과 효능을 차세대 백신 기술로 입지를 제대로 굳혔다.
코로나19 백신 수요는 끝물을 타고 있지만 mRNA는 이제 시작이다. mRNA 백신을 개발하는 기업들이 코로나19를 넘어 인플루엔자와 암, 희귀질환 등을 예방 및 치료하기 위한 mRNA 신약 개발에 속도를 내고 있다. 다국적 제약사 모더나와 화이자, 바이오엔테크 등이 코로나19 mRNA 백신으로 얻은 큰 수익을 재투자하며 이 같은 새 영역에 도전장을 내밀었다.
국내 백신 개발 기업들도 의욕적으로 기술 확보에 나서고 있다. 정부 또한 2028년까지 mRNA 백신 플랫폼 확보를 목표로 4년 동안 비임상부터 임상3상까지 연구개발을 지원할 계획임을 밝힘에 따라 K-mRNA 개발에 탄력이 붙을 전망이다.
독성 완화된 지질나노입자 개발로 mRNA 백신 ‘안정성 UP’
mRNA 백신이 인류의 안전을 지킨 현대 과학의 위대한 성취라는 사실은 분명하다. 다만, 백신 접종 후 발생하는 여러 부작용에 대한 원인이 정확히 밝혀지지 않아 신·변종 감염병에 대비한 국산 mRNA 백신 연구가 필수적이다.
mRNA는 원래 우리 몸에 있는 물질이므로 그 자체로는 독성이 없다. 제조 과정에서 세포를 이용하는 대신 정제된 효소를 사용하기 때문에 위험한 불순물이 들어갈 우려도 거의 없다. 기존에 사용된 어떤 백신 종류보다 안전하다고 평가되는 이유다. 그러나 지질나노입자를 구성하는 물질인 이온화 지질이 체내에서 독성을 유발하고, 부작용을 일으킬 수 있어 이를 완화하기 위한 연구가 진행되고 있다.
이온화 지질은 mRNA와의 정전기적 상호작용으로 지질나노입자를 만들어 mRNA의 전달 및 방출을 조절한다. 현재 사용되는 이온화 지질은 고깔 형태의 구조를 가지게 함으로써 mRNA의 세포 내 전달과 방출을 유도하고, RNA로부터 항원 단백질의 생산량을 증가시킨다. 또한 합성된 항원을 인지해 항체를 형성하는 면역 반응의 효율을 높이도록 도와준다.
mRNA 백신의 독성 완화 연구를 수행해 오던 금 박사 연구팀은 이온화 지질에 상응하는 면역 증강 효과가 있으면서도 독성이 없는 트레할로스(trehalose) 당지질에 주목했다. 염증 완화 효과가 있다고 알려진 트레할로스는 수소결합을 통해 mRNA와 상호작용이 가능하며 불포화지방산을 도입해 고깔 형태의 구조로 합성할 수 있다. 또한, 트레할로스 당지질은 체내 면역 인자의 수용체와 결합하는 리간드(ligand)로 작용해 면역 증강 효과를 지닌다.
연구팀은 지질나노입자 내 트레할로스 당지질의 함량을 조절하는 방식을 시도했다. 즉, 트레할로스 당지질로 이온화 지질의 일부를 대체한 것이다. 연구 결과 전체 지질 중 이온화 지질의 함량을 기존 50%에서 25%로 줄이고 트레할로스 당지질을 25% 추가한 새로운 지질나노입자 플랫폼을 개발할 수 있었다.
“신규 지질나노입자를 mRNA 구조체 플랫폼과 결합해 인플루엔자 mRNA 백신으로서 효능을 검증해 보았습니다. 그 결과 기존 지질나노입자와 동일한 수준의 중화항체가(價)를 보여 면역 증강 효과가 있는 것으로 나타났죠. 이뿐 아니라 유효 농도의 10배 이상 고농도 백신을 쥐에 주입했을 때 아무것도 처리하지 않은 대조군 대비 심장 독성 및 간독성 지표에 차이가 없어 독성 완화 효과가 있음을 확인할 수 있었습니다.”
또한 연구팀은 생체영상분석을 통해 백신 투여 방법에 따라 면역 관련 기관인 비장 및 림프절에 선택적으로 mRNA의 전달이 가능한 것을 관찰했다. 이를 기초 기술로 활용하면, 타 장기로의 전달에 따른 부작용을 낮추면서 면역 효과를 높인 국산 mRNA 백신 개발도 기대할 수 있다.
“트레할로스 당지질은 이온화 지질의 함량을 줄이고 표적화가 가능해 독성을 완화할 수 있는 지질나노입자의 주요 성분이 될 것으로 예상됩니다. 면역 관련 장기에 표적 전달이 가능한 mRNA 백신 전달체는 전염병 예방 및 면역 항암 치료에 활용할 수 있습니다.”
이번 연구 성과는 국제 학술지 ‘Bioactive Materials’에 게재되었다. 가톨릭대학교 의생명과학과 남재환 교수팀, 서울대학교병원 핵의학과 윤혜원 교수팀이 공동으로 연구에 참여했다.
새로운 이온화 지질을 포함하는 지질나노입자 플랫폼 개발
독성이 완화된 새로운 지질나노입자 플랫폼 개발에 성공한 연구팀은 곧이어 SM-102(모더나 백신에 사용된 이온화 지질)을 대신할 국산 기술의 이온화 지질 개발에 착수했다.
“이미 다양한 구조의 이온화 지질 화합물의 특허가 보고되었기 때문에 새로운 이온화 지질 화합물의 개발은 고유한 지적재산권 확보가 관건입니다. 연구팀에서는 이온화 머리 구조와 소수성 꼬리 구조가 직접적으로 연결된 기존의 이온화 지질과 달리 새로운 골격이 될 중심 구조(비타민 B5)를 정하고 중심 구조에 이온화 머리 구조와 소수성 꼬리 구조를 도입하는 방식으로 기존 특허를 회피 하고자 했습니다.”
연구팀은 화학적인 결합이 가능한 3종류의 반응기에 이온화 머리 구조와 소수성 꼬리 구조를 다양한 조합으로 도입한 17종의 이온화 지질을 설계 및 합성했다. 이들을 앞서 기술한 새로운 지질나노입자 플랫폼(LNP 50)과 시판 지질나노입자 플랫폼(LNP C0)에 각각 활용해 34종의 LNP를 제조했다. 그다음 물성(사이즈, PDI, pKa, 봉입 효율 등)과 in vivo mRNA 전달 효율 검증을 마쳤다.
“검증 결과를 기반으로 선별된 최종의 지질나노입자는 트레할로즈와 새로운 이온화 지질을 포함하는 지질나노입자로, 인플루엔자 백신 및 암 백신으로서의 효능을 동물실험을 통해 확인했습니다. 면역 관련 기관인 비장과 림프절에 mRNA를 전달한 결과, 장기 선택성이 SM-102를 사용했을 때보다 향상되었을 뿐만 아니라 부작용이 관찰되지 않았고, 동결건조 후 한 달 동안 냉장 보관이 가능했습니다.”
이번 연구 성과는 ‘Advanced Healthcare Materials’에 게재되었다. 가톨릭대학교 의생명과학과 남재환 교수팀이 공동으로 연구에 참여했다.
RNA 면역증강제 활용한 바이러스 백신 개발
금 박사는 보다 안전하고, 보다 혁신적인 백신 플랫폼을 개발하기 위해 끊임없이 문을 두드려 왔다. 그 결과 괄목할 만한 성과들을 창출하며 의과학 발전에 기여하고 있다. 대표적으로 코로나19 발병 초기인 2020년, 코로나19와 같은 계열의 메르스 코로나바이러스(MERS-CoV)에 대해 RNA 기반의 면역증강제를 활용한 새로운 백신 플랫폼을 개발한 성과를 꼽을 수 있다.
단백질 기반의 백신은 항체 생산의 세포에 대한 면역유도가 약하기 때문에 균형 잡힌 면역반응을 위해서는 반드시 안정성 높은 면역증강제를 사용해야 한다. 그런데 RNA 기반 면역증강제는 많은 장점에도 불구하고 체내 불안정성으로 인해 활용이 어려워 이에 대한 안정화제 개발이 관건이었다.
연구팀은 가톨릭대학교 연구팀에서 면역증강제로 개발한 귀뚜라미 마비증세를 유발하는 바이러스의 RNA와 연구팀이 개발한 아연 금속을 활용한 RNA 안정제를 혼합한 후, 코로나 바이러스 스파이크 단백질과 함께 면역했다.
실험 쥐를 대상으로 접종한 결과 1회 접종만으로도 충분한 방어 면역 효능(치사량 바이러스 공격에 100% 방어 효능)을 보였고, 영장류인 마카큐 원숭이에서도 높은 중화항체(80% 억제 기준으로 1:2,560 희석배수)를 유도해 바이러스의 감염을 억제할 수 있음을 확인했다. 이처럼 RNA 면역증강제와 안정제를 함께 면역하면 기존에 활용되고 있는 단백질 기반 백신이나 불활화 백신 등 대부분의 백신 타입에 적용할 수 있어 활용 가능 범위가 넓다. 당시 연구 성과는 화학 분야 저명 저널인 ‘Angewandte Chemie’에 게재되었고, 발표 이후 SK 바이오사이언스와 컨소시엄을 구성해 코로나19 예방용 백신 개발을 추진하기도 했다.
혁신적 연구로 의약화학 분야에 한 획을 긋다
카이스트 화학과 1기 학부생으로 첫걸음을 내디딘 이후 현재까지 금 박사가 걸어온 길은 오로지 화학 발전, 혁신적 연구를 향한 열정의 족적들로 가득하다. 연구원으로서 초기에는 주로 효율적이고 독창적인 유기합성법 개발과 이를 이용한 천연물의 전합성 등의 기초 연구에 주력했다. 초기 이후에는 점차 응용연구로 눈을 돌려 뇌신경 질환 치료제, 항생제, 항암제, 항바이러스제, 분자 영상제, mRNA 백신 전달체 등 의약화학 분야에 중점을 두고 연구를 수행해 왔다. 최근에는 인공지능 기반의 국제 경쟁력 있는 혁신신약 개발 통합플랫폼 구축, 인공지능과 유전체 및 표적 구조 기반 약물 탐색기술 개발 연구를 통해 효율을 높이고, 국내 신약 개발 분야 저변을 확대하는 데 힘을 쏟고 있다.
연구 업적을 살펴보면, 세계 저명한 학술지에 100여 편에 이르는 논문을 발표했을 뿐 아니라 도서 챕터 3편을 발표하기도 했다. 특허 등록도 86건에 달한다. 최근 3년간 인공지능 기반 항암제, 뇌질환 치료제, mRNA 백신 플랫폼 등의 분야에서 한국특허 3건 및 국외특허 6건 출원, 국내특허 6건 및 미국특허 1건 등록을 마치며 왕성한 활동을 이어가고 있다.
또한 신규 저분자 항암제, mRNA 전달체 플랫폼 등 7건의 기술이전을 통해 의약품 개발 기반 구축에 기여하며, 의과학계의 중추적 인물로 자리매김했다. 지난해 열린 아시아 의약화학 학술대회(AIMECS-2023) 조직위원회 총무위원장을 역임하고, 2018년부터 현재까지 국제학술지 ‘ChemMedChem(Wiley)’의 국제 자문위원을 맡아 학계에서의 국제적인 입지도 탄탄하다.
KIST 내 연구기반을 구축하는 데에도 공헌한 바가 큰 것으로 알려져 있다. 연구기기, 신약 관련 데이터베이스, 전자연구노트 및 소프트웨어 관리 등의 안전한 연구환경 구축에 노력했던 것은 물론 국가연구자원의 효율적인 운영, 연구인프라 확충에 힘써 왔다. 이러한 공로를 인정받아 2011년 KIST 창의혁신상, 2019년 대한화학회 유기화학 학술상, 2022년 KIST 공로상, 2023년 과학기술정보통신부장관 표창장을 수상했다.
금 박사는 ‘내가 즐겁고 열정을 쏟을 수 있는 일이 무엇인가’라는 자문 끝에 연구자로서의 길에 뛰어들었고, 길에 들어선 후에는 앞만 보며 최선을 다해 달려왔다. 결코 서두르지도, 욕심을 내지도 않았다. 그리고 그 결과 남들이 보지 못한 것들을 발견하며, 과학계에 기여할 기회를 잡을 수 있었다. 그는 스스로가 그러했듯 후학들도 노력이라는 가치에 삶의 가장 큰 무게를 두기를 당부했다.
“매일 1%씩 더 노력하면 1년 후에는 현재보다 37.8배 성장하고, 1%씩 덜 노력하면 0.0255배 퇴보하게 됩니다. 0.99와 1.01, 그 차이가 결국 365일 쌓이면 1,480배에 이르게 되는 것이죠.
기회의 신은 결코 우리를 기다려 주지 않습니다. 매일 노력하며 준비된 사람에게만 기회가 주어진다는 사실을 기억하고 절실한 마음으로 최선을 다하길 바랍니다.”
대한민국 화학의 미래를 위해 진심 다할 것
연구 외길을 걸어 온 금 박사에게 있어 화학이라는 학문이 가지는 의미는 남다를 수밖에 없다. 애정이 큰 만큼 화학계의 발전에 기여하고 싶다는 마음 또한 그 깊이를 헤아릴 수 없을 만큼 깊다. 이런 진심을 동력으로 삼아 대한화학회 총무 부회장, 실무이사, 유기화학분과회 부회장, 의약화학분과회 회장 등 다양한 직책을 맡아 봉사해 왔다. 또한 출연연 보직, 정부 위원회 활동, 기업과의 협력을 통해 화학이 직면한 과제를 해결하고, 위상을 높이는 데에도 앞장서고 있다.
하지만 금 박사를 비롯한 화학자들의 노력에도 불구하고, 현재 우리나라의 화학 교육과 연구 생태계는 매우 위태로운 상황에 놓여 있다. 학령 인구 감소로 인한 학과 통폐합, 지방대학 존립 위기, 중등교육에서의 화학 교육 축소 및 선택 기피, 고교학점제 도입 등 화학에 대한 편견이 확산되고 있고, 여기에 더해 기초과학 연구비 축소로 화학자들의 연구 지속성이 심각한 위협을 받는 상황이다.
인터뷰 당시 금 박사는 화학을 살리기 위해 곧 치러질 대한화학회 회장 선거에 출마할 계획임을 밝혔다. 화학계를 이끌 강력한 리더의 존재가 중요한 시점인 만큼 회장 선출에 대한 주목도도 그 어느 때보다 높다.
“심각한 위기 상황을 새로운 시각과 접근으로 극복하고, 화학 발전에 기여하고 싶은 마음으로 출마를 결심했습니다. 변화의 학문인 화학 발전과 화학인의 자긍심을 높이는 데 주력하며, 화학이 세상을 변화시키는 ‘대한화학회의 CHEM-CHANGER’ 여정을 함께 열어가고 싶습니다.”
아울러 금 박사는 함께 성장하는 공동체 구축, 미래 인재 발굴을 위한 화학교육 정책 추진, 연구인력과 연구비 확보 정책 제시, 사회적 책무와 화학 대중화를 위한 제도 확립, 화학인들의 위상과 효율 향상에 전력을 기울일 계획이라고 전했다. 무엇보다 선거 결과를 떠나 화학이 주도하는 미래를 위해 진심을 쏟겠다는 마음은 변함이 없을 것이라고 덧붙였다.
금 박사는 확고한 신념으로 흔들림 없이 밀고 나가면 반드시 성과를 낼 수 있다는 믿음으로 화학이라는 외길을 걸어왔다. 그리고 뚝심 있게 걸어온 그의 걸음걸음에는 언제나 화학 연구와 인류를 향한 짙은 애정, 진심의 무게가 담겨 있었다. 인류의 질병 극복을 위해 달려온 금교창 박사, 그의 순수한 열정은 오늘도 희망이라는 바람을 타고 더 높은 곳을 향해 날아오르고 있다.
취재기자 / 안유정(reporter1@s21.co.kr)
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