말번파날리티칼은 2026 KOREA LAB에서 ‘제약 제품의 물리적 특성 분석–공정 문제 해결을 위한 이론과 사례’를 주제로 세미나를 진행했다. 이번 세미나는 분말의 물리적 특성이 혼합, 과립화, 이송 및 정제 압축 과정에서 어떤 문제를 일으키는지 살펴보고, 입도·형상·밀도·기공·표면적·유동성 데이터를 공정 거동과 완제품 품질에 연결하는 방법을 소개했다.
1. 분말 물성이 제약 공정과 제품 품질을 좌우하는 이유
제약 제조공정에서 분말은 단순히 작은 고체 입자의 집합이 아니다. 입자 사이의 마찰과 응집, 입자 내부와 입자 사이의 기공, 주변 기체와 수분의 영향이 함께 작용하는 복합 시스템이다. 같은 화학 조성을 가진 원료라도 입도 분포, 입자 형상, 표면적 또는 패킹 상태가 달라지면 Hopper와 Feeder에서의 흐름, 혼합 균일성, 다이 충전량, 정제 강도와 용출 거동이 달라질 수 있다. 따라서 공정 문제를 해결하려면 하나의 대표값만 확인하기보다 문제의 원인이 될 수 있는 물성을 선택하고, 여러 분석 결과를 함께 해석해야 한다.
예를 들어 Feeder 막힘이나 불규칙한 공급은 입도만으로 충분히 설명되지 않을 수 있다. 미세입자 비율이 높으면 응집성이 증가할 수 있고, 각진 입자는 마찰을 키울 수 있으며, 낮은 벌크 밀도와 높은 압축성은 공급 중 패킹 변화를 유발할 수 있다. 정제 경도와 용출 속도 역시 입자 크기뿐 아니라 기공 구조, 표면적, 윤활제의 형상과 혼합 조건의 영향을 동시에 받는다. 분석의 목적은 수치를 많이 확보하는 데 있는 것이 아니라, 공정에서 관찰한 현상을 설명할 수 있는 물성을 찾는 데 있다.
2. 공정 문제를 이해하기 위한 핵심 물성 분석
2-1. 입도 분석: 입자의 크기와 분포를 측정하다
입도 분석은 분급, 혼합, 충전 및 용출 거동을 이해하는 출발점이다. Mastersizer 3000+는 입자에 레이저를 조사한 뒤 입자 크기에 따라 달라지는 산란광의 각도와 세기를 측정하여 입도분포를 산출한다.
일반적으로 큰 입자는 상대적으로 작은 각도로 빛을 산란시키고, 작은 입자는 더 큰 각도로 빛을 산란시킨다. 입도분포를 통해 시료의 대표 입자 크기뿐 아니라 크기가 서로 다른 입자들이 어느 정도의 비율로 분포하는지를 확인할 수 있다. 미세입자가 많으면 입자 간 응집이 증가하여 분말 흐름이나 Feeder 공급 안정성이 저하될 수 있으며, 입도분포가 지나치게 넓으면 혼합 또는 이송 과정에서 입자 분리가 발생할 수 있다. 다만 입도 결과만으로 입자의 형상과 표면 상태를 모두 설명할 수 없으므로, 응집과 마찰이 중요한 시료에서는 형상 정보도 함께 고려해야 한다.
[사진 1]. 입도 분석: 입자의 크기와 분포를 측정
2-2. 밀도 분석: 입자와 정제의 내부 구조를 이해하다
[사진 2]. 밀도 분석: 입자와 정제의 내부 구조
밀도는 어떤 부피를 기준으로 계산하는지에 따라 그 의미가 달라진다. AccuPyc 1350은 기체 치환법을 이용해 시료의 Skeletal Volume를 측정하고, 시료의 질량을 나누어 Skeletal Density를 계산한다.
GeoPyc 1365는 Dryflo®고체 매질을 이용해 입자 또는 정제의 외부 형상이 차지하는 Envelope Volume과 이에 따른 Envelope Density를 계산한다. Skeletal Volume과 Envelope Volume를 함께 측정하면 두 부피의 차이로부터 Porosity를 계산할 수 있다.
이러한 측정은 정제의 압축과 패킹 상태를 비교하고, 제조 조건에 따른 내부 구조 변화를 평가하는 데 활용할 수 있다. 정제의 Porosity는 기계적 강도뿐 아니라 코팅액의 침투, 습윤 및 용출에도 영향을 줄 수 있으므로 Skeletal Density와 Envelope Density를 함께 해석하는 것이 중요하다.적이 증가한다.
또한 입자 표면이 거칠거나 내부에 기체가 접근할 수 있는 기공이 존재하면 입자 크기만으로 예상한 것보다 더 큰 비표면적을 가질 수 있다. 따라서 입도분포가 유사한 원료라도 비표면적은 서로 다르게 나타날 수 있다.
표면적은 원료의 흡착, 습윤, 반응성과 용출 거동에 영향을 줄 수 있다. 특히 Noyes–Whitney 관계에서 용해속도는 용매에 노출되는 유효 표면적과 연결되므로, 입도와 비표면적을 함께 확인하면 입자 크기뿐 아니라 실제 표면 상태의 차이도 평가할 수 있다.
2-3. 비표면적 분석: 입자의 표면 특성을 적량적으로 평가하다
[사진 3]. 비표면적 분석: 입자의 표면 특성의 정량적 평가
비표면적은 단위 질량의 시료가 가지는 표면적을 의미한다. TriStar II Plus 3030은 시료 표면에 흡착되는 기체의 양을 압력에 따라 측정하고, BET 이론을 적용하여 비표면적을 계산한다.
입자 크기가 작아지면 동일한 질량에서 외부로 노출되는 면적이 증가한다. 또한 입자 표면이 거칠거나 내부에 기체가 접근할 수 있는 기공이 존재하면 입자 크기만으로 예상한 것보다 더 큰 비표면적을 가질 수 있다. 따라서 입도분포가 유사한 원료라도 비표면적은 서로 다르게 나타날 수 있다.
표면적은 원료의 흡착, 습윤, 반응성과 용출 거동에 영향을 줄 수 있다. 특히 Noyes–Whitney 관계에서 용해속도는 용매에 노출되는 유효 표면적과 연결되므로, 입도와 비표면적을 함께 확인하면 입자 크기뿐 아니라 실제 표면 상태의 차이도 평가할 수 있다.
2-4. 분말 유변학: 실제 공정에서의 분말 거동을 평가하다
[사진 4]. 분말 유변학: 실제 공정에서의 분말 거동 평가
FT4 Powder Rheometer는 실제 공정에서 분말이 받는 응력, 압축 및 통기 조건을 모사하여 분말의 거동을 평가한다. 동적 시험에서는 회전 블레이드가 분말층을 통과할 때 발생하는 토크와 수직력을 측정하여 분말의 유동 에너지를 계산한다. 압축 시험에서는 피스톤으로 분말에 응력을 가하면서 벌크 밀도와 부피 변화를 측정하여 압축성과 패킹 거동을 평가한다. 통기 시험에서는 분말 하부로 공기를 공급하면서 분말층이 얼마나 쉽게 유동화되는지를 확인한다. 이러한 결과는 호퍼 배출, 스크류 공급, 혼합 및 과립화 과정에서 나타나는 분말의 흐름을 이해하는 데 활용할 수 있다. 특히 동일한 분말도 압축 상태나 공기 유입 정도에 따라 흐름 특성이 달라질 수 있으므로, 실제 공정 조건을 고려한 평가가 중요하다.
3. 하나의 물성이 아닌 통합적인 분석이 필요한 이유
분말의 거동은 입도, 형상, 밀도, 기공, 표면적 또는 유동성 중 어느 한 가지 특성만으로 결정되지 않는다. 입도분포가 유사한 원료라도 표면적과 형상이 다르면 혼합과 용출 거동이 달라질 수 있으며, 동일한 분말도 압축 상태와 공기 유입 정도에 따라 흐름 특성이 달라질 수 있다.
따라서 QbD(Quality by Design) 관점에서 먼저 해결하려는 공정 문제와 중요 품질 특성을 정의하고, 그에 적합한 분석 방법과 측정 조건을 선택해야 한다. 이후 입도, 밀도, 표면적 및 분말 유동성 결과를 공정 변수와 함께 해석하면 원료 변경, 스케일업 및 제조 편차의 원인을 보다 체계적으로 이해할 수 있다. 통합적인 물성 분석은 분말의 특성을 수치화하는 것을 넘어 공정 거동을 예측하고 완제품 품질을 안정적으로 관리하기 위한 출발점이다.
‘입자에서 정제까지: 물성 분석으로 이해하는 제약 공정’에 관한 궁금한 내용은 본 원고 자료를 제공한 말번파날리티칼을 통하여 확인 가능하다.
참고문헌(Reference): Micromeritics, Application Note 180, Measuring the volume, density and porosity of tablets for pharmaceutical process control.
Micromeritics, Application Note 181, Measuring the volume, density and porosity of tablets for coating process control and QC.
R. B. P. Pinto, A. Albuquerque, R. Lopes, ‘Role of Particle Morphology on Tablet Dissolution Rate,’ Pharmaceutical Technology, 43(5), 2019.
T. Freeman et al., ‘In-line rheological measurement of powder flow properties,’ Procedia Engineering, 102, 443–449, 2015.
Aulton’s Pharmaceutics: The Design and Manufacture of Medicines (Noyes–Whitney equation).
Model Name모델명): Mastersizer 3000+, AccuPyc 1350, GeoPyc 1365, TriStar II Plus 3030, FT4 Powder Rheometer
The Person in Charge(담당자): Hana, Jeong
Maker(제조사): Malvern Panalytical Ltd. / Micromeritics Instrument Corporation
Country of Origin(원산지): UK / USA
e-mail: hana.jeong@malvernpanalytical.com
Services(자료제공): Malvern Panalytical Ltd.
<이 기사는 사이언스21 매거진 2026년 11월호에 게재 되었습니다.>
[사진 1]. 입도 분석: 입자의 크기와 분포를 측정2-2. 밀도 분석: 입자와 정제의 내부 구조를 이해하다
[사진 2]. 밀도 분석: 입자와 정제의 내부 구조밀도는 어떤 부피를 기준으로 계산하는지에 따라 그 의미가 달라진다. AccuPyc 1350은 기체 치환법을 이용해 시료의 Skeletal Volume를 측정하고, 시료의 질량을 나누어 Skeletal Density를 계산한다.GeoPyc 1365는 Dryflo®고체 매질을 이용해 입자 또는 정제의 외부 형상이 차지하는 Envelope Volume과 이에 따른 Envelope Density를 계산한다. Skeletal Volume과 Envelope Volume를 함께 측정하면 두 부피의 차이로부터 Porosity를 계산할 수 있다.이러한 측정은 정제의 압축과 패킹 상태를 비교하고, 제조 조건에 따른 내부 구조 변화를 평가하는 데 활용할 수 있다. 정제의 Porosity는 기계적 강도뿐 아니라 코팅액의 침투, 습윤 및 용출에도 영향을 줄 수 있으므로 Skeletal Density와 Envelope Density를 함께 해석하는 것이 중요하다.적이 증가한다.또한 입자 표면이 거칠거나 내부에 기체가 접근할 수 있는 기공이 존재하면 입자 크기만으로 예상한 것보다 더 큰 비표면적을 가질 수 있다. 따라서 입도분포가 유사한 원료라도 비표면적은 서로 다르게 나타날 수 있다.표면적은 원료의 흡착, 습윤, 반응성과 용출 거동에 영향을 줄 수 있다. 특히 Noyes–Whitney 관계에서 용해속도는 용매에 노출되는 유효 표면적과 연결되므로, 입도와 비표면적을 함께 확인하면 입자 크기뿐 아니라 실제 표면 상태의 차이도 평가할 수 있다.2-3. 비표면적 분석: 입자의 표면 특성을 적량적으로 평가하다
[사진 3]. 비표면적 분석: 입자의 표면 특성의 정량적 평가비표면적은 단위 질량의 시료가 가지는 표면적을 의미한다. TriStar II Plus 3030은 시료 표면에 흡착되는 기체의 양을 압력에 따라 측정하고, BET 이론을 적용하여 비표면적을 계산한다.입자 크기가 작아지면 동일한 질량에서 외부로 노출되는 면적이 증가한다. 또한 입자 표면이 거칠거나 내부에 기체가 접근할 수 있는 기공이 존재하면 입자 크기만으로 예상한 것보다 더 큰 비표면적을 가질 수 있다. 따라서 입도분포가 유사한 원료라도 비표면적은 서로 다르게 나타날 수 있다.표면적은 원료의 흡착, 습윤, 반응성과 용출 거동에 영향을 줄 수 있다. 특히 Noyes–Whitney 관계에서 용해속도는 용매에 노출되는 유효 표면적과 연결되므로, 입도와 비표면적을 함께 확인하면 입자 크기뿐 아니라 실제 표면 상태의 차이도 평가할 수 있다.2-4. 분말 유변학: 실제 공정에서의 분말 거동을 평가하다
[사진 4]. 분말 유변학: 실제 공정에서의 분말 거동 평가FT4 Powder Rheometer는 실제 공정에서 분말이 받는 응력, 압축 및 통기 조건을 모사하여 분말의 거동을 평가한다. 동적 시험에서는 회전 블레이드가 분말층을 통과할 때 발생하는 토크와 수직력을 측정하여 분말의 유동 에너지를 계산한다. 압축 시험에서는 피스톤으로 분말에 응력을 가하면서 벌크 밀도와 부피 변화를 측정하여 압축성과 패킹 거동을 평가한다. 통기 시험에서는 분말 하부로 공기를 공급하면서 분말층이 얼마나 쉽게 유동화되는지를 확인한다. 이러한 결과는 호퍼 배출, 스크류 공급, 혼합 및 과립화 과정에서 나타나는 분말의 흐름을 이해하는 데 활용할 수 있다. 특히 동일한 분말도 압축 상태나 공기 유입 정도에 따라 흐름 특성이 달라질 수 있으므로, 실제 공정 조건을 고려한 평가가 중요하다.3. 하나의 물성이 아닌 통합적인 분석이 필요한 이유분말의 거동은 입도, 형상, 밀도, 기공, 표면적 또는 유동성 중 어느 한 가지 특성만으로 결정되지 않는다. 입도분포가 유사한 원료라도 표면적과 형상이 다르면 혼합과 용출 거동이 달라질 수 있으며, 동일한 분말도 압축 상태와 공기 유입 정도에 따라 흐름 특성이 달라질 수 있다.따라서 QbD(Quality by Design) 관점에서 먼저 해결하려는 공정 문제와 중요 품질 특성을 정의하고, 그에 적합한 분석 방법과 측정 조건을 선택해야 한다. 이후 입도, 밀도, 표면적 및 분말 유동성 결과를 공정 변수와 함께 해석하면 원료 변경, 스케일업 및 제조 편차의 원인을 보다 체계적으로 이해할 수 있다. 통합적인 물성 분석은 분말의 특성을 수치화하는 것을 넘어 공정 거동을 예측하고 완제품 품질을 안정적으로 관리하기 위한 출발점이다.‘입자에서 정제까지: 물성 분석으로 이해하는 제약 공정’에 관한 궁금한 내용은 본 원고 자료를 제공한 말번파날리티칼을 통하여 확인 가능하다.참고문헌(Reference): Micromeritics, Application Note 180, Measuring the volume, density and porosity of tablets for pharmaceutical process control.Micromeritics, Application Note 181, Measuring the volume, density and porosity of tablets for coating process control and QC.R. B. P. Pinto, A. Albuquerque, R. Lopes, ‘Role of Particle Morphology on Tablet Dissolution Rate,’ Pharmaceutical Technology, 43(5), 2019.T. Freeman et al., ‘In-line rheological measurement of powder flow properties,’ Procedia Engineering, 102, 443–449, 2015.Aulton’s Pharmaceutics: The Design and Manufacture of Medicines (Noyes–Whitney equation).Model Name모델명): Mastersizer 3000+, AccuPyc 1350, GeoPyc 1365, TriStar II Plus 3030, FT4 Powder RheometerThe Person in Charge(담당자): Hana, JeongMaker(제조사): Malvern Panalytical Ltd. / Micromeritics Instrument CorporationCountry of Origin(원산지): UK / USAe-mail: hana.jeong@malvernpanalytical.comServices(자료제공): Malvern Panalytical Ltd.<이 기사는 사이언스21 매거진 2026년 11월호에 게재 되었습니다.>